“NMT界乔布斯”许越先生推荐创新平台 中关村NMT产业联盟推介成员单位创新产品 “全球抗疫，人人有责”   推出背景： 中国的疫情目前已得到有效抑制，但全球的疫情形势依旧严峻。在这种情况下，中国尽全力向世界各国分享抗疫的经验和成果，这充分显示出大国的奉献与担当，同时彰显了为人类命运的共同繁荣而奋斗的精神。 但大家也清醒地认识到，与新冠肺炎的科技斗争才刚刚拉开序幕，未来任重道远，尤其是在研究技术及方法的竞争上更是世界各国竞争的焦点！ 作为中国的高新技术企业，中关村NMT联盟的会员单位，旭月（北京）科技有限公司充分响应国家对于生物安全的政策。在短时间内，利用20多年的技术积累，为解决药物快速、准确筛选这一短板，隆重推出： 《NMT高通量药物筛选仪》系列产品！   应对挑战： 1）安全性：NMT是用于研究活体材料的生理环境，其所检测的Na+、H+、K+、Cl-等与细胞能量代谢、细胞凋亡、细胞形态维持等生理过程直接相关。 2）有效性：NMT可实现活体组织层面研究，结果更贴近体内的真实药效结果。 3）耐药性：耐药性的重要机制之一，是病毒改变了其所处的微环境，影响药物发挥作用,而组成微环境的pH（H+）及相关Ca2+信号，正是非损伤微测技术研究对象。 分类及用途： 1）《NMT高通量药物筛选仪》（型号：NMT-HTS-100） 基于底层核心NMT技术，以及成熟的技术解决方案，让科研人员可以马上投入相关科研创新工作。   2）《NMT高通量药物筛选仪》（型号：NMT-HTS-200） 基于底层核心NMT技术，结合自身科研兴趣，以及其它相关技术参数，在我方技术人员协助下形成技术解决方案，让科研人员建立更具独有创新特色的实验平台。   《NMT高通量药物筛选仪》（型号：NMT-HTS-100） 应对挑战： 1）安全性：NMT是用于研究活体材料的生理环境，其所检测的Na+、H+、K+、Cl-等与细胞能量代谢、细胞凋亡、细胞形态维持等生理过程直接相关。 2）有效性：NMT可实现活体组织层面研究，结果更贴近体内的真实药效结果。 3）耐药性：耐药性的重要机制之一，是病毒改变了其所处的微环境，影响药物发挥作用,而组成微环境的pH（H+）及相关Ca2+信号，正是非损伤微测技术研究对象。 用途： 基于底层核心NMT技术，以及成熟的技术解决方案，让科研人员可以马上投入相关科研创新工作。 参数 1.基本功能： 1.1针对药物快速筛选设计 1.2活体、原位、非损伤检测 1.3可检测指标：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2 1.4 最高可支持96孔板检测 2.性能： 2.1自动化操作 2.2长时间实时和动态监测 2.3无需标记 2.4立体3D流速检测 3.软件： 3.1imFluxes智能软件，可直接检测、输出离子分子的浓度与流速   《NMT高通量药物筛选仪》（型号：NMT-HTS-200） 应对挑战： 1）安全性：NMT是用于研究活体材料的生理环境，其所检测的Na+、H+、K+、Cl-等与细胞能量代谢、细胞凋亡、细胞形态维持等生理过程直接相关。 2）有效性：NMT可实现活体组织层面研究，结果更贴近体内的真实药效结果。 3）耐药性：耐药性的重要机制之一，是病毒改变了其所处的微环境，影响药物发挥作用,而组成微环境的pH（H+）及相关Ca2+信号，正是非损伤微测技术研究对象。 用途： 基于底层核心NMT技术，结合自身科研兴趣，以及其它相关技术参数，在我方技术人员协助下形成技术解决方案，让科研人员建立更具独有创新特色的实验平台。   参数 1.基本功能： 1.1针对药物快速筛选设计 1.2活体、原位、非损伤检测 1.3可检测指标：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2 1.4最高可支持96孔板检测 1.5可实时监测和记录检测时的环境参数：温度、湿度、大气压、海拔、经纬度 1.6配备新指标拓展功能 2.性能： 2.1自动化操作 2.2长时间实时和动态监测 2.3无需标记 2.4立体3D流速检测 3.软件： 3.1imFluxes智能软件，可直接检测、输出离子分子的浓度与流速，以及检测时的环境参数

1. 痛点问题 Wnt/β-catenin信号通路的持续激活会导致多种癌症的发生发展，例如结肠癌、胃癌、肝癌等。通过特异性降解β-catenin来抑制肿瘤中的Wnt信号被认为是一种最直接有效的抗癌策略。过去以β-catenin为靶点的Wnt信号抑制剂几乎都是小分子，但小分子抑制剂很难对β-catenin进行彻底的抑制，到目前为止没有β-catenin的小分子抑制剂被批准临床使用。因此，开发特异性降解β-catenin的新型药物具有极大的临床应用价值。 2. 解决方案 本项目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技术，将VHL泛素连接酶的配体肽段用化学合成的方法和订书肽xStAx连接起来，得到靶向嵌合体多肽xStAx-VHL。该嵌合体多肽能够持续稳定地降解肠癌细胞内的β-catenin蛋白，从而抑制Wnt/β-catenin信号。在小鼠的小肠类器官系统中，xStAx-VHL能够有效地抑制类器官的存活，xStAx-VHL也能明显的抑制结肠癌细胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以显著减少小鼠结肠癌模型中的肿瘤数量。此外，xStAx-VHL可以通过特异性降解β-catenin来影响结肠癌患者来源的肿瘤类器官的生存。本项目首次报道了一种利用PROTAC技术合成的靶向降解β-catenin的嵌合体多肽,不仅可以在细胞内特异性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信号通路，而且还能在多个肿瘤模型中抑制细胞增殖和肿瘤发生发展。

抗癌药物的靶向选择性、低耐药性是目前抗癌药物深度研发的难点和瓶颈。本成果发明了一种靶向肿瘤标志蛋白的小分子多肽，其不仅呈现对已筛选的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等细胞强的抑制和杀伤作用，尤其是对肝癌呈现强的细胞选择性，具有开发为国家注册一类原创新药的前景。相关工作与成果已申报国家发明专利，属于自主知识产权和原创研发。

【发 明 人】刘睿；段金廒；钱大玮；唐于平；郭建明 【技术领域】 本发明涉及药物技术领域，具备涉及一类具有抗氧化活性的角类多肽、其分离方法及用途。本申请为200910233784.1的分案申请。 【摘要】 本发明涉及药物技术领域，具备涉及一种角类多肽、其分离方法及用途。本发明的角类多肽具有下列序列结构:Tyr-Glu-Asp-Cys-Thr-Asp-Cys-Gly-Asn。本发明的多肽提取分离自水牛角，药理试验证明，本发明的多肽具有良好的抗氧化活性。

本发明涉及一种抗ＨＩＶ－１的多肽Ｃ２２、该多肽Ｃ２２表达前体、编码多肽的 ＤＮＡ序列、单体多肽的药物组合物，及其制法。本发明的多肽Ｃ２２用融合蛋白表达 得到多肽前体，酶切得到多肽Ｃ２２，工艺简单，且可提高最终产率，适合于工业化生 产。 

研究表明冠状病毒表面S蛋白结构中与ACE2直接结合的S1亚结构易发生变异，而S2结构在病毒对细胞进行融合的过程中，可形成高度保守的疏水沟状构型，帮助病毒的RNA进入人体细胞。只要抑制了S2结构，即可抑制病毒对人体细胞的融合。因此发现与设计可以在S2蛋白结合的多肽成为关键技术点。项目依托Reymond教授已发展成熟的Chemical Sp

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，促进组蛋白 及非组蛋白的乙酰化修饰，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞分化和凋亡。自20世纪90 年代以来，已有多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂被开发，并在临床上得到应用。其中，伏立诺 他(Vorinostat)，是Merck 公司开发的世界上第一个抑制HDAC的新型抗癌药物，该药于2006年 10月6日获得美国FDA批准上市，是首个获批的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，临床用于其它药物无 效、恶化或病情反复的转移性皮肤T淋巴细胞瘤。 候选药物HLY-0019是本项目组采用临床导向性药物设计策略 (Clinic-directed drug design) 和拼合原理，将异羟肟酸类HDACi和短链脂肪酸类HDACi拼合，而得到的异羟肟酸的二元 羧酸衍生物。与母体药物伏立诺他相比，具有更高的安全性、生物利用度和细胞渗透性。 HLY-0019具有良好的成药性。对HCT116、Hela、A549和MCF7具有明显抑制活性，IC50分 别为3.98μM，0.92μΜ，2.11μΜ和1.22μΜ，高于阳性对照药伏立诺他 (IC50分别为13.6μM， 2.12μΜ，5.51μΜ和7.94μΜ) 。HLY-0019的LD50为2350mg/kg,其急性毒性略小于伏立诺他(LD50 为2000mg/kg) 。

项目简介 基因治疗可用于包括癌症、艾滋病、心血管病、传染性疾病等在内的各种获得性和遗传性疾病。近几年来核酸及基因药物得到快速发展，已有多个核酸药物经FDA批准应用于临床治疗。基因治疗相对其它治疗方法有着若干优势，但在实际应用过程中也面临着一些挑战。其中，基因输送载体对于基因治疗来说是十分关键。目前开发基因输送载体的策略主要分为病毒和非病毒介导的输送系统。病毒载体具有非常高的输送效率并且可以保证基因的长期表达，因此是目前临床上应用最多的载体。但病毒载体在临床使用过程中也暴露出了许多缺陷，这些缺陷大大限制了病毒载体的应用。为了克服病毒载体的诸多不足，近些年来非病毒载体得到了迅速发展。这其中就包括研究最广泛的非病毒载体聚乙烯亚胺。PEI是最好的体外转染试剂之一并且已经被一些研究工作者当成聚合物类基因转染试剂的“金标准”。 PEI的转染效率和细胞毒性主要受其分子量、支化程度、表面电势和粒径的影响。随着分子量的升高，支链PEI转染效率升高；然而，细胞毒性也同时升高。为了消除或降低与PEI有关的细胞毒性，目前已经发展出了多种不同的策略。这些策略主要包括使用直链高分子量PEI，用多糖、亲水性聚合物（如PEG）、二硫键连接臂、脂质基团等取代或连接高分子量和低分子量的支链PEI市场上销售的PEI分子量范围非常广泛，从1000 Da以下到1.6 × 103 kDa都有。 维生素E是一种脂溶性化合物，它包括生育酚和生育三烯酚，其中α-生育酚是自然界中分布最广泛、含量最丰富并且活性最高的维生素E形式。维生素E的生物功能除了最熟知的抗氧化功能之外，还涉及酶活性的调节、基因表达调控以及神经生物学功能等。通过消化道吸收进入血浆的维生素E经受体介导进入肝细胞，进入肝细胞的维生素E又在维生素E结合蛋白的运输下进入肝外组织。维生素E本身的疏水性质、丰富的生物调节功能以及其受体介导的肝细胞摄取方式都预示着用它来修饰PEI有助于实现基因的器官靶向的递送。 因此，我们开发了维生素E修饰的聚乙烯亚胺衍生物及其合成方法和应用。维生素E的修饰有利于基因质粒的包载、递送和释放，其毒性随着PEI上的维生素E饰数目的增加而降低，维生素E的修饰能够大大增加pDNA质粒的细胞摄取后基因编码蛋白的表达。动物体内实验表明PEI衍生物可成功将pDNA质粒输送到小鼠的肝脏和肺脏中，该复合物（PEI/pDNA）能进入肝脏和肺脏细胞并进一步释放质粒DNA和基因表达。本成果具有聚乙烯亚胺衍生物作为基因输送载体具有毒性低、转染效率高和基因药物已释放等优点。项目团队 项目团队包括北京大学药学院汤新景教授，以及课题博士后和研究生组成。汤新景教授为天然药物及仿生药物国家实验室PI，国家自然科学基金委优青、教育部青年长江学者和新世纪人才。应用范围 该项目可用于核酸基因药物的包载和递送材料，实验研究中的基因递送试剂盒等。项目阶段 目前该项目处于临床前研究（动物研究阶段）。知识产权 已申请专利（201610802130.6），北京大学为唯一专利权人。合作方式 技术转让、技术许可、技术入股、共同开发等。

相关专利提出了一种新型左心耳封堵器。用于封堵左心耳时，减少血栓形成。

以肿瘤表面特异性表达的抗原和内肽酶为双重靶标，构建了双重酶敏感的抗体靶向递药体系，实现了 siRNA 的高效靶向递送及定点释放，可应用于药物制剂与临床药学及重大疾病治疗等相关领域。