1.痛点问题 尽管目前已有一系列临床治疗手段，但癌症仍然是人类健康与生命安全的最主要威胁之一，大多数癌症仍然有巨大的未满足医疗需求。抗肿瘤药物的研发依赖于靶点分子的鉴定。因此，依托于新的抑癌靶点，开发全新的抗肿瘤靶向药，是当前创新药研发的前沿。现有药物靶点主要是蛋白编码基因，所开发药物以靶向蛋白质的抗体药、小分子化合物药为主。 长非编码RNA（lncRNA）是近年来发现的一类不编码蛋白质的RNA分子，具有组织特异性强，功能复杂，种类数量大等特征。研究发现多个lncRNA与各种生物学过程相关，但是大多数lncRNA的生物学功能仍然未知。学术界已发现多个与肿瘤发生发展相关的lncRNA，但目前尚没有靶向lncRNA的抗肿瘤药物上市或在临床试验中。鉴于lncRNA复杂、多样化、特异性的生物学功能特征，这一大类分子有望成为新的疾病治疗靶点库。与已知的蛋白靶点相比，lncRNA研究少，易于获得原创、高价值的靶点专利。这要求基础研发工作在特定生理或疾病状态下，从成千上万的lncRNA中准确鉴定具有核心、基础生物学意义的lncRNA，并详细解析其细胞功能与分子机制，确定其作为疾病治疗靶点的可行性与科学基础。 2.解决方案 在此前的研究中，本项目组以肿瘤体系为研究对象，开发了基于信息论的多组学数据挖掘与lncRNA功能预测方法流程。在多种癌症中鉴定了具有核心生物学功能的lncRNA。例如，首次发现一个此前从未被研究过的lncRNA对于肝癌肿瘤细胞等高增殖率细胞的核仁结构及功能至关重要。研究证明该lncRNA在肿瘤中特异性地高表达，并且对于肿瘤细胞的快速增殖不可或缺，因此项目提出以该lncRNA作为肿瘤治疗靶点，开发抗肿瘤小核酸药或小分子化学药，控制肝癌发展。 项目技术核心是在肿瘤体系中鉴定重要lncRNA的技术流程，预期产品是针对一系列lncRNA新靶点的靶向药物。 3.合作需求 1)资金需求：针对新靶点lncRNA的小核酸药临床前研发需要的资金投入，在IND申报前需约2500-5000万元人民币； 2)孵化资源：公司研发所需办公及研发场地、实验室、计算服务器、分析与测试公共实验室等； 3)团队：生物医药科技公司管理团队、核酸药临床前研发团队、商务开发与合作团队、财务、法务等支持团队； 4)CRO公司合作：小核酸序列大规模合成、敲低效率验证、动物模型、药物毒理、药代动力学、免疫原性等指标测试； 5)大型医药公司合作：商讨未来技术转让方案，利用大型医药公司临床开发资源，开展临床研发合作； 6)药物递送平台合作：针对小核酸药靶向递送需求，开展不同递送工具的合作开发； 7)临床医院合作：针对临床治疗需求，开展小规模IIT临床试验，准备IND申报； 8)基础研究合作：与lncRNA研究领域内国内外基础研究团队合作，开发新的lncRNA靶点。

技术分析（创新性、先进性、独占性） 本项目已经具备具有200个CPU集群辅助计算，目前已建立了国际上领先的万个化学药物的化合物库和六万多种中药单体化合物库、利用国际一流的计算机辅助设计软件（Schrodinger, Discovery Studio, MOE等）进行大规模化合物数据库的虚拟筛选，并根据REOS预测、ADME/T性质的理论预测，结构聚类等，剔除成药性差的化合物。 目前已经针对多个靶点和药物做了国际创新性研究工作，相关成果在药学领域相关SCI期刊上共发表论文17篇，平均影响因子>4.5，他引460余次。

成果简介： 自 2012 年以来，承担多项省级及企业研究课题，包括江苏省产学研项目、企业原料药及制剂的技术开发、仿制药一致性评价工艺开发等。在透皮制剂方面开发了联苯乙酸水凝胶透皮贴剂等产品。

虽然目前出现了许多先进技术，但化疗仍然是转移性肿瘤或肿瘤不可切除病变情况的首选治疗方案。传统化疗的药物毒性经常导致患者出现恶心、呕吐、腹泻、肾脏问题和神经病理性疼痛等多种症状，严重影响患者的生活质量。因此，被巧妙设计成靶向肿瘤部位的智能型化疗药物载体应运而生，但最近的研究表明，这些药物仅有极少的药剂量被有效地输送到肿瘤部位，而剩余的大量药物则残留并扩散到了其它重要器官中，造成毒副作用或伴随诱发其它疾病。基于此，韩鹤友教授课题组巧妙地设计了体内光热激活TRPV1通道的Ca2+“瀑布”纳米治疗平台，为肿瘤精准治疗提供了新的策略。团队首先制备了“核”CuS纳米粒子，接着为其表面包被一层生物相容性良好的CaCO纳米“壳”，生成“核壳型”CuS@CaCO3纳米颗粒，最后在CuS@CaCO3表面修饰一层磷脂，形成CuS@CaCO3-PEG纳米治疗系统。其中纳米CuS具有光热转换特性，是构建Ca2+“瀑布”的“开关”，且CuS可增强三维光声成像效果并为肿瘤治疗提供即时诊断的依据。这个治疗体系最突出的优点是不引入化疗药物，因此不用担心化疗带来的毒副作用。TRPV1是一个非选择性的阳离子通道，对Ca2+优先通过，可被热、低pH和辣椒素等外部条件激活后打开。该通道被打开后，大量的钙离子穿过细胞膜进入细胞（钙离子过超载），CuS@CaCO3-PEG纳米系统通过EPR效应被动积累在肿瘤部位，肿瘤的微酸环境导致酸响应的纳米碳酸钙分解，产生大量的钙离子并释放装载的纳米CuS；随后近红外光在肿瘤部位照射刺激CuS迅速产生大量的热，从而激活癌细胞表面的TRPV1离子通道，诱使大量的钙离子内流进入癌细胞。线粒体是细胞的能量工厂，同时也是细胞内钙离子平衡的调节器，它是关乎细胞生存的一种亚细胞器。研究发现，钙离子浓度远远超过其调节能力（钙离子过超载）会导致线粒体功能紊乱、细胞内线粒体膜电势受损、ATP能量产生受阻和各种调节蛋白异常(Caspase-3、Cyt c上调；Bcl-2下调等)，最终使得癌细胞凋亡。本研究提出的Ca2+“瀑布”治疗模式能够同时在肿瘤微酸环境和TRPV1通道过表达的条件下被激活，有助于肿瘤的精确治疗，且不受限于肿瘤的乏氧环境；整个治疗体系没有携带抗癌药物，不用担心治疗带来的系统毒性；由于Ca2+固有的独特生物学效应，正常细胞比肿瘤细胞更能耐受其破坏性影响；在体内释放的光热CuS纳米颗粒还可增强肿瘤的三维光声成像，为肿瘤治疗提供即时诊断的依据。这种钙离子“瀑布”治疗策略有望与其他临床治疗相结合，提高肿瘤治疗效果，降低治疗带来的全身性副作用。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220302340

南开大学在天津市科技发展计划科技攻关项目《建立和应用肿瘤 转移相关基因生物芯片筛选抗肿瘤转移药物的研究》的资助下，进行 了肿瘤转移相关基因生物芯片的研究，在设计探针后，完成制备了含 有 213 个肿瘤转移相关基因的基因芯片。 应用上述基因芯片所进行的大量的研究工作，表明该基因芯片有很好的应用前景。由于该基因芯片的成本低于全基因组芯片，有利于 大量推广使用。与科研机构、医院和药厂等相关企业合作，大量制备 该基因芯片，实现产业化，投放市场使用，可实现良好的社会和经济 效益。 应用价值： 基础研究：可应用该基因芯片进行肿瘤转移分子机制的基础研究， 筛选与肿瘤转移相关的信号传导途径。 应用研究：可应用该基因芯片筛选抗肿瘤转移的药物；在临床上 对切除的肿瘤组织进行检测，进行原代细胞培养的基础上检测对不同 化疗药物的敏感性，为临床治疗方案提供依据

免疫检查点抑制剂在“所有等级毒性”和“3-4级毒性”方面的安全性排序由高到低均为：阿特朱单抗、纳武单抗、帕姆单抗、伊匹单抗、tremelimumab。具体而言，相较于传统治疗，免疫检查点抑制剂所致毒性主要体现在皮肤、内分泌系统、肝脏和肺。单药免疫检查点抑制剂（除tremelimumab外）相较于免疫检查点抑制剂药物联用或免疫检查点抑制剂联合传统治疗具有更高的安全性。       毒性谱方面：tremelimumab 的毒性谱最广最严重，或可导致严重的皮肤、消化系统、内分泌系统不良事件；阿特朱单抗虽然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、恶心、呕吐的风险；帕姆单抗主要导致关节痛、肺炎、肝脏毒性；伊匹单抗所致毒性主要体现在皮肤瘙痒、结肠炎、肾脏毒性纳武单抗的毒性谱最窄最温和，而致甲亢和甲低风险稍高。       综合证据发现：纳武单抗在安全性方面——尤其对于肺癌患者——是最佳的选择。此外，本研究还发现：同一免疫检查点抑制剂药物药物的不同给药剂量在其所致毒性方面一般没有显著差异，但伊匹单抗10 mg/kg/3 wk的风险显著高于3 mg/kg/3 wk。

复发转移是恶性肿瘤死亡的首要原因，循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells，英文缩写CTCs）作为从实体瘤原发灶或转移灶脱离进入外周血循环的肿瘤细胞，在恶性肿瘤转移中发挥关键作用。CTCs在血液中极为稀少，约每1亿个细胞中有1个CTCs，其检测技术起点高、要求高，存在技术壁垒，同时深入理解侵袭表型CTCs产生及介导肿瘤复发转移的分子机理，研究CTCs检测临床实践过程中的意义和价值，能够细化、量化肿瘤复发转移模式，是解决恶性肿瘤复发转移这一“老、大、难”临床问题的重要

南开大学在天津市科技发展计划科技攻关项目《建立和应用肿瘤转移相关基因生物芯片筛选抗肿瘤转移药物的研究》的资助下，进行了肿瘤转移相关基因生物芯片的研究，在设计探针后，完成制备了含有213个肿瘤转移相关基因的基因芯片。申请国家发明专利：乳腺癌转移相关基因基因芯片的建立及其建立方法，专利（申请）号：20061013107.3（已公示）。 应用上述基因芯片所进行的大量的研究工作，表明该基因芯片有很好的应用前景。由于该基因芯片的成本低于全基因组芯片，有利于大量推广使用。与科研机构、医院和药厂等

设计了一种基于非编码RNA靶向递送的多模态可视化纳米药物，初步实现了对体内肝癌细胞模型中肿瘤干细胞和侵袭转移的抑制。郭若汨博士、吴志强博士和王晶医生为该论文的并列第一作者，附属第一医院郭宇副主任医师为通讯作者。       该研究首先通过对临床标本进行分析，发现肝癌的非编码RNA治疗靶标。进而利用前期开发的肝细胞癌特异性“诊断-治疗一体化”纳米载体技术，实现对体内肝癌细胞的基因治疗和疗程中MRI实时显影。研究中发现，开发的纳米药物通过调控上皮间质转化/干性，抑制肝癌细胞的侵袭、转移和增殖。同时，负载治疗基因的纳米药物也具有磁共振成像等多模态分子显像功能。

本实用新型公开了一种药物瓶瓶盖，涉及医疗用品领域，提供一种能够自动关闭的药物瓶瓶盖。药物瓶瓶盖包括瓶盖主体、旋转杆、密封块、密封垫和弹簧；瓶盖主体上设置有药瓶连接结构，瓶盖主体为具有空腔的中空结构，瓶盖主体内设置有旋转杆槽、棉签孔、弧形的弹簧槽以及位于空腔内的转轴和密封座，旋转杆槽由瓶盖主体侧面延伸至空腔并与弹簧槽相交，密封座表面为密封座斜面，棉签孔贯穿瓶盖主体并与密封座斜面相交；弹簧位于弹簧槽内；旋转杆通过旋转杆槽插入空腔并与转轴铰接，旋转杆压紧弹簧；密封块一面为密封块斜面，密封块与旋转杆连接；密封垫一面与密封块斜面连接，另一面与密封座斜面贴合。本瓶盖适合安装在易挥发药物瓶上，如安尔碘瓶。