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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
中山大学陈小舒、杨建荣、田国宝合作团队在抗生素耐药进化领域取得进展
在进化历程中,抗生素耐药基因的每个核苷酸位点都可能发生突变,有些突变使细菌对抗生素更敏感,有些会导致更耐药。在抗生素选择压力下,更耐药的突变类型会更容易被筛选出来,并引起逐步扩散和传播。
中山大学 2022-05-30
N 乙酰葡萄糖胺在制备用于诱导非小细胞肺癌细胞凋亡的制剂中的用途
本发明提供了N 乙酰葡萄糖胺在制备用于诱导非小细胞肺癌细胞凋亡的制剂中的用途,本发明从动物水平、细胞水平和分子水平的实验明确了N 乙酰葡萄糖胺能够与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体协同作用,从而增强TRAIL对非小细胞肺癌的抑瘤作用,本发明从分子水平揭示二者协同作用后死亡受体的活性及蛋白量改变,阐释了N 乙酰葡萄糖胺促进TRAIL诱导非小细胞肺癌凋亡的作用机制。本发明首次将N 乙酰葡萄糖胺与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体协同作用应用于抗非小细胞肺癌的研究中,这对于提高肿瘤细胞对TRAIL的敏感性,扩大其应用范围意义重大。
青岛大学 2021-04-13
磁性壳聚糖复合微球制备固定化葡萄糖异构酶的方法
一种磁性壳聚糖复合微球制备固定化葡萄糖异构酶的方法,其特征在于:这种磁性壳聚糖复合微球制备固定化葡萄糖异构酶的方法为:一、向0.4~0.6mol/L的FeCl230~100ml和FeCl350~100ml中,加入分子量为4000的聚乙二醇6.0~10.0g,在磁力搅拌器下充分溶解,再用氨水调节溶液至pH8~10,继续搅拌30min~50min,用重蒸水洗涤抽滤后真空冷冻干燥即得Fe3O4磁核;二、将壳聚糖粉末在3%~6%乙酸中超声分散10min,制0.02~0.08g/ml壳聚糖溶液,通过乳化剂与Fe3O4磁核超声分散并电动搅拌10min进行混合,使之形成微乳体系,并与1%~5%戊二醛交联在2000r/min下继续搅拌2~4h,然后用石油醚、丙酮和重蒸水洗涤,抽滤真空冷冻干燥后即得磁性壳聚糖复合微球;三、将制备好的磁性壳聚糖复合微球先用磷酸缓冲液pH7.0~7.8浸泡,抽滤后加入用缓冲液稀释后的浓度为4mg/ml~16mg/ml的葡萄糖异构酶15~20ml,在室温摇床上振荡4~10h,取出放入4℃静置过夜,倾出上清液,沉淀用蒸馏水洗涤再用上述磷酸缓冲液洗涤,直至洗涤液检测不到戊二醛和游离酶,无紫外吸收,抽滤得固定化葡萄糖异构酶
黑龙江八一农垦大学 2021-05-04
脑细胞微环境检测新方法与脑内新分区系统的发现
脑深部神经网络存在的微环境是人类尚未踏足的纳米尺度超微结构空间。课题组发明了新型检测技术,解密了该空间结构特征,发现脑内新分区引流系统,提出了脑分区稳态理论,新方法已在多个前沿领域得到实际应用。
北京大学 2021-02-22
新一代绿色农药制剂—4.5%高效氯氰菊酯微乳剂
目前高效氯氰菊酯在国内外常用的剂型是乳油,存在缺点是耗用大量有机溶剂、气味大、易燃、污染严重等。我校科研人员经过多年研究,开发成功的4.5%高效氯氰菊酯微乳剂是以廉价水代替昂贵的有机溶剂,使高效氯氰菊酯油性农药在水相中形成透明稳定体系,每吨制剂可节省有机溶剂700kg,降低原材料生产成本,减少易燃性和刺激性,降低毒性,减轻环境污染,提高制剂的精细化水平和商品价值,当前被称为环保型“绿色农药”制剂。
南开大学 2021-04-10
以聚丙烯腈微纳米球制备多壁碳纳米管
碳纳米管作为一种一维有序的纳米碳质结构和功能材料,具有比强度高、导热系数高、电导率高、表面活性高和耐化学腐蚀等特点,可在吸附、储能、储气、纳米器件、催化剂载体、高性能结构和功能复合材料等方面具有潜在的和广泛的应用前景。多壁碳纳米管作为复合材料添加剂,可以有效改善复合材料的强度等性能,其制备成本又远低于单壁碳纳米管,可望得到更为广泛的应用,这种广泛程度取决于对其在规模化、低成本、高纯度制备技术上的进一步突破。 本技术是一种以聚丙烯腈微纳米球制备高纯度多壁碳纳米管的方法,其目的在于克服现有技术如电弧放电法和激光蒸发法的下列弊端;制备过程所需能量高,成本居高不下;化学气相沉积法需要添加金属催化剂,制备的碳纳米管纯度不高,含有无定型碳和催化剂颗粒;聚合物纺丝法得到的碳纳米管纯度和收率低。采用本技术制备碳纳米管,具有不需金属催化剂、纯度高、无需纯化、分散性好和可大规模生产的特点,显著优于从核壳结构高分子微纳米球胶囊出发纺丝制备碳纳米管的方法。 技术指标:多壁碳纳米管直径为15~100纳米且可控,管壁20~40层且可控,长径比大于100且可控,纯度大于 99%。
上海理工大学 2021-04-11
一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构及其制备方法
本发明公开了一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构及其制 造方法,该方法包括:(1)在单晶硅片表面匀胶、光刻得到光刻胶掩膜;(2)基于光刻胶掩膜,使用感应耦合等离子体反应刻蚀技术 ICP 在单晶硅片上刻蚀出微米级别的凹槽及槽内均匀分布的硅微米柱阵 列;(3)在微米柱表面制备纳米线阵列;(4)对凹槽进行封装。按 照本发明,可以获得一种用于循环肿瘤细胞检测的微纳复合微流道结 构,这种检测结构具有灵敏度高、效率高等特点。 
华中科技大学 2021-04-11
一种基于SOI封装的六轴微惯性器件及其加工方法
本发明公开了一种基于SOI封装的六轴微惯性器件,包括单片集成的六轴微惯性器件、玻璃衬底、金属电极、金属引线、SOI盖帽和SOI密封墙;六轴微惯性器件通过阳极键合工艺键合在玻璃衬底上;金属电极为一个以上,均匀设置在玻璃衬底一侧,金属电极通过金属引线与六轴微惯性器件相接,SOI盖帽设在玻璃衬底正上方,SOI密封腔设在SOI盖帽和SOI密封墙之间,形成空腔结构;每个金属电极正上方的SOI盖帽上设有梯形电极孔,梯形电极孔正下方的SOI密封墙上设有垂直贯通;梯形电极孔、垂直贯通与金属电极一一对应。本发明具有全解耦、质量小、结构精巧、成本低和便于批量生产等优点,在单个器件内同时实现了对三轴的加速度和角速度的检测,应用范围广,有着良好的市场前景。
东南大学 2021-04-11
用于工厂化水产养殖微滤机故障诊断的系统和方法
本发明提供一种用于工厂化水产养殖微滤机故障诊断的系统和方法,其中系统包括:监测模块,用于获得工作微滤机的监测数据,对所述监测数据进行经验熵决策树算法的处理,将处理产生的第一调度命令发送至调度模块,所述监测数据包括不同部位的滤网压力、振动、声音和电压;所述调度模块,用于接收所述第一调度命令或第二调度命令,切换所述工作微滤机至备用微滤机;所述总控模块用于对监测模块和调度模块的运行状态进行记录,并向所述调度模块发送所述第二调度命令。本发明可以对故障进行快速定位及可能性原因分析。改善了传统人工方法下故障诊断中的耗时寻找过程。
中国农业大学 2021-04-11
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