细胞凋亡

【发 明 人】唐于平；华永庆；李伟霞；禹良艳；钱大玮；段金廒【技术领域】本发明涉及一种当归和川芎的中药组合物，具体涉及当归和川芎组合物的提取物在制备促进卵巢颗粒细胞增殖药物中的新用途。【摘要】本发明公开了当归和川芎组合物的提取物在制备促进卵巢颗粒细胞增殖药物中的新应用。本发明对大量古今方剂和中医应用数据进行深入研究，并根据中医药理论和卵巢功能失调和卵巢颗粒细胞生长不足的发病机制，充分利用中药资源，在当归和川芎药对现有研究的基础上，通过大量药理实验，开发出当归和川芎药对在治疗卵巢功能失调和促进卵巢颗粒细胞增殖中的新用途，并且本发明通过大量实验筛选出活性最强的当归和川芎组合物的重量配比，临床作为治疗卵巢功能失调和卵巢颗粒细胞增殖促进药物具有疗效好、有效成分明确、副作用小、服用方便等优点。  

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涉及一种血管活性肠肽的融合蛋白，所述融合蛋白包含 1 个人血 清白蛋白(Albumin Human，HSA)和 1 个血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP),该融合蛋白所具有的独特的氨基酸序列可以 保证其在宿主体内高水平稳定表达，在保留 VIP 原有功能的同时，体 内半衰期显著延长。本发明同时提供该融合蛋白的制备方法及其在制 备抗炎、抗损伤、脑血管疾病、提高睡眠质量的药物中的应用。

本成果所述融合蛋白包含1个人血清白蛋白（Albumin Human，HSA)和1个血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）,该融合蛋白所具有的独特的氨基酸序列可以保证其在宿主体内高水平稳定表达，在保留VIP原有功能的同时，体内半衰期显著延长。

糖尿病已成为威胁人类健康的重要慢性流行疾病。本课题组研发的“降糖抗栓肽口服液”能显著改善糖尿病模型小鼠的“三多一少”症状、血糖浓度、胰岛素抵抗和口服糖耐量，恢复脏器损伤，减少细胞凋亡；改善血流变特性，防治血栓形成和发展；长期高剂量口服无毒无害，是一种安全长效的口服降糖抗栓双功能制剂。本技术提供了完善的“降糖抗栓肽口服液”(有效成分为长效促胰岛素-水蛭素) 高效生产菌株、中试发酵和纯化制备技术生产工艺。 项目特色： 首次采用无缝串联融合技术克隆了长效促胰岛素-水蛭素基因，创制了其高效生产菌株、中试发酵工艺和纯化制备技术。相关内容已获 2 项国家发明专利、发表多篇 SCI 论文，并通过天津市科技支持重点项目验收鉴定(成果编号 14ZCZDSY00013/170800)。 完成了降糖抗栓肽的药理、药代和毒理学实验研究，证明其能显著改善糖尿病模型鼠的“三多一少”症状、血糖浓度、胰岛素抵抗和口服糖耐量，恢复其脏器损伤，阻止细胞凋亡；改善血栓模型小鼠的血液特性，延缓尾部血栓的形成和发展；口服降糖抗栓肽以快速吸收和缓慢消除的形式发挥降糖和防栓功能；长期高剂量口服降糖抗栓肽未发现明显的急性、慢性、生殖和遗传毒性，可以作为一种安全长效的口服降糖防栓双功能药物。 “降糖抗栓肽口服液”具有显著的“降糖抗栓”功效，其应用将使数以亿计的糖尿病患者摆脱“久病缠身”和长期“打针注药”的痛苦，并可为企业带来巨大商机、经济效益和社会效益。 市场应用前景： 目前我国有糖尿病患者超1.2亿，全世界糖尿病患者约4.5亿人，预计到 2040 年将超过 6.5 亿，糖尿病已成为威胁人类健康的重要慢性流行疾病，足见其需求迫切、应用前景广阔和市场潜力巨大。 “降糖抗栓肽口服液”具有显著的“降糖抗栓”功效，其应用将使数以亿计的糖尿病患者摆脱“久病缠身”和长期“打针注药”的痛苦。目前我国糖尿病患者比例已接近总人口的 10%，且仍在逐年上升，若“降糖抗栓肽口服液”能获批上市，将给企业带来数以亿计的经济效益和巨大的社会效益。

跨越胚胎和成年两个时期、涵盖八大系统、建立70多万个单细胞的转录组数据库、鉴定人体100余种细胞大类和800余种细胞亚类……世界首个人类细胞图谱在浙大绘制成功了。北京时间2020年3月26日，国际顶级期刊《自然》在线刊登了浙江大学医学院郭国骥教授团队的这项最新研究成果。 细胞是生命的基本单位。在过去的数百年时间里，科学家主要利用显微镜和流式分析等技术，依靠若干表型特征对自然界里不同物种的细胞进行分类和鉴定。这些表型特征的选取往往引入了较多的人为主观性。而单细胞测序技术的出现对这一传统的细胞认知体系带来了革命性的变化。 此前，郭国骥团队自主研发了Microwell-seq高通量单细胞分析平台，并于2018年在国际顶级期刊《细胞》上发表了世界首个小鼠细胞图谱。此后，郭国骥团队一直在这个领域精耕细作，并与浙江大学医学院几家附属医院的张丹团队、王伟林团队、陈江华团队、梁廷波团队和黄河团队等保持紧密合作，时隔两年，再出重量级成果。一张单细胞水平的人类细胞图谱 团队对60种人体组织样品和7种细胞培养样品进行了Microwell-seq高通量单细胞测序分析，系统性地绘制了跨越胚胎和成年两个时期、涵盖八大系统的人类细胞图谱。 郭国骥介绍说，Microwell-seq具有成本低廉、双细胞污染率低和细胞普适性广等优势，由此团队建立了70多万个单细胞的转录组数据库，鉴定了人体100余种细胞大类和800余种细胞亚类。同时，团队开发了scHCL单细胞比对系统用于人体细胞类型的识别，并搭建了人类细胞蓝图网站。 “这项工作概括地说就是人体细胞数字化。我们能用数字矩阵描述每一个细胞的特征，并对它们进行系统性的分类。我们定义了许多之前未知的细胞种类，还发现了一些特殊的表达模式。” 通过这张图谱，团队发现，多种成人的上皮、内皮和基质细胞在组织中似乎扮演着免疫细胞的角色。“趋化因子阳性上皮细胞、抗原呈递阳性内皮细胞和白介素阳性成纤维细胞广泛地分布在成体的各种组织器官之中，并在分类上独立于传统的上皮、内皮、基质和免疫细胞。这些非专职的免疫细胞也在兼职干着免疫的活。我们认为成年人非免疫细胞的广泛免疫激活是人体区域免疫的一种重要调节机制。” 此外，通过跨时期、跨组织和跨物种的细胞图谱分析，团队揭示了一个普适性的哺乳动物细胞命运决定机制：干细胞和祖细胞的转录状态混杂且随机，而分化和成熟细胞的转录状态就变得分明且稳定，也就是说，细胞分化经历了一个从混乱到有序的发展过程。 该研究首次从单细胞水平上全面分析了胚胎和成年时期的人体细胞种类，研究数据将成为探索细胞命运决定机制的资源宝库，研究方法将对人体正常与疾病细胞状态的鉴定带来深远影响。在未来，临床医生就可能通过参照正常的细胞状态来鉴别异常的细胞状态和起源。 论文的第一作者包括浙江大学医学院韩晓平副教授（并列通讯）、17级硕士生周子茗、19级博士生费丽江、17级直博生孙慧宇、18级博士生汪仁英、16级直博生陈瑶、博士后陈海德和王晶晶。论文最后通讯作者为浙江大学医学院郭国骥教授。项目获得了国家自然科学基金和科技部干细胞与转化医学重点专项的支持。