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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
一种采用核壳微胶囊生物反应器实现细胞高通量分选的方法
本发明公开了一种采用核壳微胶囊生物反应器实现细胞细胞高通量分选的方法。该方法采用皮升注射技术对封装有细胞的单分散性颗粒进行高通量包埋,制备具有核壳结构的微胶囊生物反应器,通过荧光分选技术对生物反应器中的细胞进行高通量分析和筛选。该微胶囊生物反应器的核相为具有良好生物相容性的高分子材料为细胞提供生长和增殖空间,壳相为具有稳定性的高分子材料可以增强微球稳定性,避免细胞的逃逸,可以实现细胞的长时间稳定培养,提高被测物浓度,同时允许荧光信号的传递和检测,实现对细胞的高效分析与筛选。
南京工业大学 2021-01-12
一种用于模块化串联的电磁轴承用的开关功率放大器
本实用新型公开了一种用于模块化串联的电磁轴承用的开关功率放大器。包括数字控制器、电流传感器、信号调理电路和至少一个功率模块,功率模块以模块化方式串联后的两端作为电压输入端,电流传感器和负载串联后作为输出端连接在功率模块中,电流传感器的输出端经信号调理电路与数字控制器连接,数字控制器连接各个功率模块,并控制各个功率模块之间的连接和每个功率模块的内部导通状态。本实用新型能灵活选择投入使用实现开关功率放大器的最优性能,功率模块统一设计,更换方便,排除故障简单,在低电压工作场合用本实用新型比用高电压器件的功放器件的工作效率更高,损耗更小。
浙江大学 2021-04-13
桥上移动车辆模型三维抗风试验装置
成果描述:本发明公开了一种桥上移动车辆模型三维抗风试验装置,支架上固定有桥梁模型,支架上端和桥梁模型之间形成空腔,在空腔内设置有支座,且支座固定在支架上,支座上固定有直线模组;桥梁模型沿车辆模型运动方向设置有桥面开槽,桥面开槽内安装有弹性橡皮;测力支架通过桥面开槽,其一端固定于直线模组上的滑台,另一端固定位于桥面的测力天平,测力天平连接车辆模型;直线模组的传动连接轴连接到伺服电机,驱动滑台移动,实现车辆模型的移动。本发明减小了装置在加工过程中的制造安装误差,提高了车辆在移动过程中的动态稳定性。市场前景分析:轨道交通基础设施建设领域。与同类成果相比的优势分析:技术先进,性价比较高。
西南交通大学 2021-04-10
键合型抗微生物高分子材料
人类文明的高度发展,既带来了生活的便利与舒适,同时也增添了病菌传播的机会。近年 来世界上大规模传染性疾病的时有发生,例如,1996年日本发生的O-157大肠杆菌感染事件, 2000年日本、韩国、蒙古等国家发生的口蹄疫事件,2003年我国流行的SARS事件,至今在许 多国家相继爆发的禽流感及致人死亡事件,以及霍乱、肺炎、疟疾、结核病和肝炎等,都给世 界带来了震惊和恐慌,也给人类生命财产造成了重大的损失,促进了人类对健康生存环境的追 求。自上世纪80年代以来,各种各样的抗微生物材料发展十分迅速。抗微生物制品在保护人类 健康、减少疾病、改善生活环境等方面可以起到绿色屏障的作用。据CBS调查,52%的美国民 众购买日用品时,会注意产品是否抗菌、防霉、防臭的功能。 然而无论是以欧美为代表采用有机抗菌剂,还是以日本为代表采用无机银离子或纳米级 二氧化钛直接混入树脂基体制备聚合物制品的抗微生物技术都存在不足。理论而言,作为一种 抗微生物材料不仅应该同时对绝大多数微生物有效,而且不应该是溶出性的,否则所制成的饮 水管道、食品包装膜、饮水机等都会因人体摄入而造成毒害,不耐洗涤、抗微生物效果持久性 差。另一方面,大多数有机抗生素的作用机理在于影响微生物的新陈代谢,进而达到抑制其生 长繁殖的目的,然而这类抗生素的滥用,将导致微生物抗药性的增加,会给人类健康带来更大 的危害。因此新一代基于物理作用而可避免上述抗生素缺点的抗菌剂,如阳离子型抗菌剂,通 过正负电荷的静电吸引作用,破坏细胞膜而杀死微生物,成为抗菌剂的重要发展方向。 本项目创建了一类高效、广谱、对人体安全无毒的抗微生物材料,其特点是将特定的阳 离子型功能团齐聚物键合到应用广泛的大宗树脂的分子链上,成为非溶出型的分子组装抗菌材 料,经久耐洗、持久高效抗菌、抗病毒,克服了现有技术的缺陷,是抗微生物材料方面一个有 突破意义的发明。
华东理工大学 2021-04-11
抗阿尔茨海默症抗体药物与诊断试剂
Abeta 寡聚体是引起阿尔茨海默症(Alzheimer’s diseases, AD,又称老年痴呆症)早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。本项目为研制识别 Abeta 寡聚体的构象特异性单克隆抗体,目的是获得具有我国自主知识产权的特异性识别不同来源的(包括体外合成、培养细胞分泌和脑组织来源)Abeta 寡聚体,对寡聚体的亲和力为单体的 100 倍以上。目前,我们已经得到几株分别针对 Abeta 低分子量、高分子量寡聚体和原纤维的单克隆抗体,进一步的实验正在进行。 本项目的技术创新点为:可识别 Abeta 寡聚体多个构象性表位。 与同类技术产品或成果比较:目前国内外商品化或处于实验室研发阶段的淀粉样Abeta 肽单克隆抗体已经有一些报道,但是大部分针对线性表位,不能够优先识别寡聚体。某些实验室有构象特异性的单克隆抗体,但是还没有明确的早期诊断和治疗效果。比如,国内外开展 AD 研究常用的单克隆抗体 6E10 和 4D8 等,都是针对线性表位,不能够满足特异性识别 Abeta 寡聚体和构象特异的蛋白形式。 Abeta 单克隆抗体 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是国外报道的同类产品,能够分别特异性分辨不同分子量范围的寡聚体、原纤维以及纤维等成分,部分抗体已经应 用到细胞实验和动物实验,初步证明有良好的抵抗氧化应激和改善 AD 转基因动物学习记忆行为障碍的作用。我们获得的单克隆细胞株具有与国外产品相似的生物学活性,可为企业提供大量的不同特异性的单克隆抗体,用于实验室和临床研究。
北京交通大学 2021-02-01
抗骨肉瘤候选药物及新靶点发现研究
骨肉瘤(osteosarcoma)是一种恶性罕见肿瘤,也叫成骨肉瘤,较常见发生在20岁以下青少年或儿童的一种恶性骨肿瘤,是儿童和青少年恶性肿瘤死亡率第二高的疾病,仅次于血液疾病。骨肉瘤虽然是一种小众恶性肿瘤,却有40多个亚型,发病机制复杂,发病原因不清,药物靶点未知,临床表现为成熟的成骨细胞无法正常生长为组织骨细胞而发生癌变。骨肉瘤最早的治疗手段是外科手术,采取截肢保命进行治疗,也有采取化疗和放疗方法,但5年生存率都极差。目前,国内外最先进的骨肉瘤治疗方法通常采用手术联合化疗,可使病人治疗后5年生存率有极大改善,提高至60-70%,但治疗后极易复发,且癌症转移率高达80%(其中90%为肺部转移),这导致一旦病人复发预后极差。在过去二十多年里,尽管通过增加化疗剂量、变更次数以及建立美、日、欧多国协同诊疗机制(中国未受邀参与此计划)等调整治疗方法,但生存率并没有进一步提高。一些新兴疗法,如基因和免疫疗法等,由于个体差异和生物安全性等原因,目前也不能满足临床治疗要求。因此,本项目针对骨肉瘤开发小分子靶向药物,在实验室所构建的自有知识产权的结构多样性立体共价键抑制剂库基础上,通过表型筛选发现系列新型高选择性、高亲和性骨肉瘤共价键抑制剂分子,目前已开发针对不同亚型骨肉瘤细胞系SASJ-1,143B, MG63, MMNG/HOS和HOS的选择性抑制剂,其中一个系列完成动物实验水平的药效学和初步毒性评估,显示出良好的体内有效性和低毒,获得了与现有上市药物索拉菲尼(用于转移性肾癌的多把点药物)在骨肉瘤上更好的药效(52.9%的体内抑制效果)和药物耐受性,而且还可以进一步抑制骨肉瘤的肿瘤迁移。 骨肉瘤约占骨恶性肿瘤的33%,美国每年新增患者约1500名,中国每年新增患者约5000名。 多发于十几岁及以下的青少年 发病隐匿,发现疼痛或者肿块时已是中晚期 预后极差,诊断时出现转移的患者存活率低于30%转移率高达80%
华东师范大学 2021-05-10
HMS-1高温抗盐油井水泥降失水剂
一、项目简介油气井固井作业中,强碱性水泥浆滤液大量渗入地层不仅会影响固井质量,也会造成产层污染。在油井水泥中添加降失水剂是目前最经济有效的一种解决方法。其主要作用在于:减少水泥浆的滤失量,提高顶替效率,减少滤液对地层的伤害;防止水泥浆脱水,提高水泥石强度并可防止环空桥堵,层间窜流。在油井水泥中添加降失水剂是目前最经济有效的一种解决方法。随着钻井技术的进步,给固井作业提出了更高要求。一般来说,降失水剂的作用机理有以下几种观点:(1)提高水泥浆粘度,使之不宜脱水;(2)提高水泥浆静切力,一旦静止即发生胶凝,既不产生静压,又不传递外压;(3)粒度大小分布不同的颗粒材料,堵塞地层空隙或微孔;(4)使水溶性聚合物吸附于水泥颗粒表面,形成吸附水化层,造成水泥颗粒桥接进而生成网状结构,束缚更多的自由水,堵塞水泥内部空隙,降低水泥滤饼的渗透性。(5)通过物理或化学交联使聚合物与无机物在一定压力下成膜,阻止水泥浆滤液的滤失。根据这几种原理,可作油井水泥降失水剂的只有三种:① 固体颗粒材料,对于这种材料,最初用作降失水剂的是膨润土,它是以极小的颗粒进入滤饼并镶嵌在水泥颗粒之间,而使滤饼结构致密,渗透率降低,属于这类材料还有沥青、石灰石粉、热塑性树脂等。均可用作降失水剂,此类产品的主要特点是:降失水效果显著、具有很好的抗温性,如磺化的酚醛树脂,缺点是配伍性差,尤其是对缓凝剂的选择性很强,另外对水泥浆的稠度影响较大,产品性能对原料品种和质量的依赖非常大。② 水溶性高分子聚合物,对于这种材料目前发展最快,主要原因是,合成聚合物具有高效性,用较小的剂量即可起到相同的天然化合物所起不到的作用。其次,合成聚合物具有既可以提供多种品种和规模,也可以提供具有多种性能和功能的产品。此外,合成聚合物在质量和价格方面的变通性比天然的大,生产的稳定性也较强,然而缺点是产品多为液体,粉末固体生产成本相对较高。③ 成膜型水溶性高分子-无机盐交联体系,此类产品具有优良的降失水效果,对水泥浆稠化时间几乎没有影响,配伍性很强,特别适用于中、低温淡水水泥浆,生产成本较低。HMS-1为水溶性聚合物型降失水剂,通过在共聚物中引入具有抗盐、水化能力强、抗温的功能基团,并通过先进的生产工艺得到不同分子量分布的共聚物,从而使产品具有耐温、抗盐、对水泥浆稠化时间影响小、对水泥浆具有分散作用的特点。二、市场前景我国于八十年代初期开始对降失水剂进行研究和应用,发展速度很快,1986年仅使用59吨,1992年增至857吨,并且需求量逐年增加,使用降失水剂所带来的保证固井施工安全、保护油气层已经得到各油田的共识,总公司对降失水剂的使用也越加严格,2003年颁布的新的石油天然气行业标准SY/T 6544-2003对不同固井施工作业中水泥浆失水性能进行了详细的规定,因此生产、开发油井水泥降失水剂具有广阔的应用市场。三、规模与投资广泛适用于陆地、海洋深井、超深井固井作业,可适用于G级、H级油井水泥,一般加量为5%~9%(BWOC),可使API失水小于50mL/30min。市场价格约为1.6~1.7万/吨,主要原材料价格为3000~5000元/吨产品。四、生产设备投资初期需要一台可控温反应釜,如有一定经济基础可进一步购置产品检测实验设备,约6~7万元。五、效益分析该产品市场价格约为1.6~1.7万/吨,主要原材料价格为3000~5000元/吨产品,人工、电费约200元/吨产品。六、合作方式可以以下两种方式进行:①一次性买断;②先支付入门费然后以卖出产品数量提成。
河北工业大学 2021-04-13
HMS-1高温抗盐油井水泥降失水剂
一、项目简介油气井固井作业中,强碱性水泥浆滤液大量渗入地层不仅会影响固井质量,也会造成产层污染。在油井水泥中添加降失水剂是目前最经济有效的一种解决方法。其主要作用在于:减少水泥浆的滤失量,提高顶替效率,减少滤液对地层的伤害;防止水泥浆脱水,提高水泥石强度并可防止环空桥堵,层间窜流。在油井水泥中添加降失水剂是目前最经济有效的一种解决方法。随着钻井技术的进步,给固井作业提出了更高要求。一般来说,降失水剂的作用机理有以下几种观点:(1)提高水泥浆粘度,使之不宜脱水;(2)提高水泥浆静切力,一旦静止即发生胶凝,既不产生静压,又不传递外压;(3)粒度大小分布不同的颗粒材料,堵塞地层空隙或微孔;(4)使水溶性聚合物吸附于水泥颗粒表面,形成吸附水化层,造成水泥颗粒桥接进而生成网状结构,束缚更多的自由水,堵塞水泥内部空隙,降低水泥滤饼的渗透性。(5)通过物理或化学交联使聚合物与无机物在一定压力下成膜,阻止水泥浆滤液的滤失。根据这几种原理,可作油井水泥降失水剂的只有三种:① 固体颗粒材料,对于这种材料,最初用作降失水剂的是膨润土,它是以极小的颗粒进入滤饼并镶嵌在水泥颗粒之间,而使滤饼结构致密,渗透率降低,属于这类材料还有沥青、石灰石粉、热塑性树脂等。均可用作降失水剂,此类产品的主要特点是:降失水效果显著、具有很好的抗温性,如磺化的酚醛树脂,缺点是配伍性差,尤其是对缓凝剂的选择性很强,另外对水泥浆的稠度影响较大,产品性能对原料品种和质量的依赖非常大。② 水溶性高分子聚合物,对于这种材料目前发展最快,主要原因是,合成聚合物具有高效性,用较小的剂量即可起到相同的天然化合物所起不到的作用。其次,合成聚合物具有既可以提供多种品种和规模,也可以提供具有多种性能和功能的产品。此外,合成聚合物在质量和价格方面的变通性比天然的大,生产的稳定性也较强,然而缺点是产品多为液体,粉末固体生产成本相对较高。③ 成膜型水溶性高分子-无机盐交联体系,此类产品具有优良的降失水效果,对水泥浆稠化时间几乎没有影响,配伍性很强,特别适用于中、低温淡水水泥浆,生产成本较低。HMS-1为水溶性聚合物型降失水剂,通过在共聚物中引入具有抗盐、水化能力强、抗温的功能基团,并通过先进的生产工艺得到不同分子量分布的共聚物,从而使产品具有耐温、抗盐、对水泥浆稠化时间影响小、对水泥浆具有分散作用的特点。二、市场前景我国于八十年代初期开始对降失水剂进行研究和应用,发展速度很快,1986年仅使用59吨,1992年增至857吨,并且需求量逐年增加,使用降失水剂所带来的保证固井施工安全、保护油气层已经得到各油田的共识,总公司对降失水剂的使用也越加严格,2003年颁布的新的石油天然气行业标准SY/T 6544-2003对不同固井施工作业中水泥浆失水性能进行了详细的规定,因此生产、开发油井水泥降失水剂具有广阔的应用市场。三、规模与投资广泛适用于陆地、海洋深井、超深井固井作业,可适用于G级、H级油井水泥,一般加量为5%~9%(BWOC),可使API失水小于50mL/30min。市场价格约为1.6~1.7万/吨,主要原材料价格为3000~5000元/吨产品。四、生产设备投资初期需要一台可控温反应釜,如有一定经济基础可进一步购置产品检测实验设备,约6~7万元。五、效益分析该产品市场价格约为1.6~1.7万/吨,主要原材料价格为3000~5000元/吨产品,人工、电费约200元/吨产品。六、合作方式可以以下两种方式进行:①一次性买断;②先支付入门费然后以卖出产品数量提成。七、其他该产品主要性能特点:1) 产品外观为浅黄色液体,无毒、无嗅,不污染环境。2) 适用于符合API标准的H级、G级油井水泥。3) 加量为5%~9%可使API失水小于50mL/30min,由于引入了新的功能基团,因此改变了以往市售聚合物降失水剂类产品过缓凝现象,因而可根据具体施工要求对产品加量进行增减,对水泥浆性能无不利影响。4) 由于产品具有不同分子量分布的特点,因而其自身具有分散性,常规施工可不加或少加分散剂。5) 与缓凝剂配合使用,可用于井底循环度为≥120℃的油气井。6) 具有良好的抗盐性,可抗饱和食盐水。
河北工业大学 2021-04-13
一种抗风浪海上漂浮式综合发电装置
本实用新型提供一种抗风浪海上漂浮式综合发电装置,包括主浮体、副浮体、风力发电机、光伏发 电站、控制系统;风力发电机通过支撑装置设置在主浮体上;光伏发电站设置在副浮体上,副浮体连接 到主浮;控制系统包括单片机、转速感应器、液位传感器、浮力调节装置。风速超过安全风速时,单片 机根据收集到的转速数据对浮力调节装置进行控制,使风力发电装置下沉从而降低重心,下沉过程也会 牵引漂浮式光伏发电装置向中部收缩,聚集在支撑装置旁,提高发电装置的稳定性。风速低于安全风速 时,单片机控制风力发电装置上升,从而获得更好风力,同时漂浮式光伏发电装置向外展开,进行光伏 发电。
武汉大学 2021-04-13
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