跨越胚胎和成年两个时期、涵盖八大系统、建立70多万个单细胞的转录组数据库、鉴定人体100余种细胞大类和800余种细胞亚类……世界首个人类细胞图谱在浙大绘制成功了。北京时间2020年3月26日，国际顶级期刊《自然》在线刊登了浙江大学医学院郭国骥教授团队的这项最新研究成果。 细胞是生命的基本单位。在过去的数百年时间里，科学家主要利用显微镜和流式分析等技术，依靠若干表型特征对自然界里不同物种的细胞进行分类和鉴定。这些表型特征的选取往往引入了较多的人为主观性。而单细胞测序技术的出现对这一传统的细胞认知体系带来了革命性的变化。 此前，郭国骥团队自主研发了Microwell-seq高通量单细胞分析平台，并于2018年在国际顶级期刊《细胞》上发表了世界首个小鼠细胞图谱。此后，郭国骥团队一直在这个领域精耕细作，并与浙江大学医学院几家附属医院的张丹团队、王伟林团队、陈江华团队、梁廷波团队和黄河团队等保持紧密合作，时隔两年，再出重量级成果。一张单细胞水平的人类细胞图谱 团队对60种人体组织样品和7种细胞培养样品进行了Microwell-seq高通量单细胞测序分析，系统性地绘制了跨越胚胎和成年两个时期、涵盖八大系统的人类细胞图谱。 郭国骥介绍说，Microwell-seq具有成本低廉、双细胞污染率低和细胞普适性广等优势，由此团队建立了70多万个单细胞的转录组数据库，鉴定了人体100余种细胞大类和800余种细胞亚类。同时，团队开发了scHCL单细胞比对系统用于人体细胞类型的识别，并搭建了人类细胞蓝图网站。 “这项工作概括地说就是人体细胞数字化。我们能用数字矩阵描述每一个细胞的特征，并对它们进行系统性的分类。我们定义了许多之前未知的细胞种类，还发现了一些特殊的表达模式。” 通过这张图谱，团队发现，多种成人的上皮、内皮和基质细胞在组织中似乎扮演着免疫细胞的角色。“趋化因子阳性上皮细胞、抗原呈递阳性内皮细胞和白介素阳性成纤维细胞广泛地分布在成体的各种组织器官之中，并在分类上独立于传统的上皮、内皮、基质和免疫细胞。这些非专职的免疫细胞也在兼职干着免疫的活。我们认为成年人非免疫细胞的广泛免疫激活是人体区域免疫的一种重要调节机制。” 此外，通过跨时期、跨组织和跨物种的细胞图谱分析，团队揭示了一个普适性的哺乳动物细胞命运决定机制：干细胞和祖细胞的转录状态混杂且随机，而分化和成熟细胞的转录状态就变得分明且稳定，也就是说，细胞分化经历了一个从混乱到有序的发展过程。 该研究首次从单细胞水平上全面分析了胚胎和成年时期的人体细胞种类，研究数据将成为探索细胞命运决定机制的资源宝库，研究方法将对人体正常与疾病细胞状态的鉴定带来深远影响。在未来，临床医生就可能通过参照正常的细胞状态来鉴别异常的细胞状态和起源。 论文的第一作者包括浙江大学医学院韩晓平副教授（并列通讯）、17级硕士生周子茗、19级博士生费丽江、17级直博生孙慧宇、18级博士生汪仁英、16级直博生陈瑶、博士后陈海德和王晶晶。论文最后通讯作者为浙江大学医学院郭国骥教授。项目获得了国家自然科学基金和科技部干细胞与转化医学重点专项的支持。

本发明提供了鉴定和定量低频体细胞突变的方法，特别涉及鉴定转座子基因组定位、方向和拷贝数的方法。本发明利用不同转座子家族的特异位点，通过构建文库灵敏、特异地富集转座子插入序列；利用高通量测序和生物信息学分析，准确地鉴定样本中转座子的基因组定位、方向、拷贝数和类型。使用本发明的方法能够经济地、精准地鉴定生殖系和体细胞转座子插入事件。此外，本方法可应用于检测任何序列已知区域内的低频遗传变异。在临床诊断应用方面，本方法在检测由转座子插入导致的遗传疾病上有重大潜力，并在理解体细胞嵌合突变的产生及其潜在致病性有重要意义。

1. 痛点问题 体液免疫是获得性免疫的重要组成部分，通过一系列的细胞激活与分化路径，最终使得幼稚B细胞发育分化为抗原特异的记忆B细胞与浆细胞：前者可以在抗原再次入侵时迅速激活响应，并重塑生发中心和分化为浆细胞；而后者则是高亲和力抗体的来源。记忆B细胞与浆细胞共同组成免疫记忆，而有关记忆B细胞的形成、分化、功能本质目前仍未有统一定论。本项成果首次描述了可被再次激活的记忆B细胞的群体，证明了这群表达核内因子ZFPX的细胞在二次免疫应答中起到决定性作用，缺失相关细胞群体会导致抗原再刺激的反应几乎完全消失；而该分子本身也在此过程中起到了重要作用。 本项成果针对的痛点问题是：在现有疫苗保护中，疫苗有效性与持续性往往难以为继；而免疫治疗手段中，针对自身免疫疾病所采取的细胞方法主要针对全体B细胞，而这样的治疗效果往往较差，或很快在停药后出现反弹。两者的核心因素都是，人们可能并未找到真正起到长效记忆保护，或者导致疾病的B细胞，特别是记忆B细胞的关键靶点从而定点去增强保护或者杀伤致病细胞。 2. 解决方案 本项成果的技术核心点主要是：通过小鼠模型，定义了真正具备二次应答能力的记忆B细胞亚群，并描述了这样的细胞群体在转录组、代谢、抗原刺激等方面的特征。 围绕本项成果，后续延伸出的产品、服务和解决方案包括： 1.提供一种通过评估ZFPX阳性记忆B细胞群体比例，从而评价整体免疫反应和长时程免疫记忆保护的方案； 2.寻找到可以改变ZFPX表达水平的药物，从而增强/抑制特定记忆B细胞群体的功能，从而达到对相关疾病的改善效果； 3.寻找到可以定位、杀伤ZFPX表达细胞的膜表面分子抗体或抗体偶联药物，从而定点杀伤特定记忆B细胞群体，从而达到对相关疾病的改善效果。 合作需求 1.人才招聘：疫苗与抗体研发、抗肿瘤领域从业数年至数十年的高端人才； 2.CRO外包服务：抗体生产、药理毒理测试与小批量工艺流程。

通过代谢组学手段发现线粒体能量代谢和脂肪酸氧化的一个关键酶：肉毒碱棕榈酰基转移酶1C（CPT1C）在老化肿瘤细胞中有极显著下降；进而在细胞老化模型及动物模型上通过多种分子生物学手段，证明CPT1C在肿瘤细胞增殖性老化过程中发挥重要的调控作用，阐明CPT1C是调控肿瘤细胞老化的新调控因子。并进一步阐明CPT1C沉默后通过影响线粒体功能与相关代谢重编程过程，导致线粒体功能异常、细胞增殖能力显著下降，最终导致肿瘤细胞老化、致瘤能力显著下降。该研究系统证明CPT1C是肿瘤细胞老化关键的新调控因子，为基于线粒体能量代谢和细胞老化的抗肿瘤研究提供新靶点和新视角。

在活体内实现肿瘤选择性的蛋白功能调控，对生命科学研究和临床药物开发都有着非常重要的意义，但目前仍是化学生物学领域一个长期存在的挑战。该研究工作一方面展现了基于三氟化硼脱硅反应的“双靶向激活”策略效率高、生物正交性好的优势，揭示了将探针改造为激活剂（Probing-to-Perturbing）这一设想在活体蛋白激活上的巨大潜力。利用这个新颖的生物正交技术，该研究揭示少部分的肿瘤细胞发生焦亡，就足以有效调节肿瘤免疫微环境，进而激活很强的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，该发现为肿瘤免疫治疗药物研发提供了新的思路，Gasdermin家族蛋白也成为潜在的肿瘤免疫治疗的生物标志物，这类蛋白的激动剂则很有可能成为抗肿瘤药物研发的新方向。

XM-848上皮细胞的侧面连接   XM-848上皮细胞的侧面连接示桥料、紧密、中间、间隙缝连接等结构及形态，共有5个部件。 尺寸：放大 材质：玻璃钢材料

XM-848上皮细胞的侧面连接   XM-848上皮细胞的侧面连接示桥料、紧密、中间、间隙缝连接等结构及形态，共有5个部件。 尺寸：放大 材质：玻璃钢材料

近日，药学院钱旭红院士、杨泱泱副教授课题组在蛋白靶向降解策略研究中取得重要进展，相关成果以“An Endoplasmic Reticulum (ER)-Targeting DNA Nanodevice for Autophagy-Dependent Degradation of Proteins in Membrane-Bound Organelles”为题发表于著名期刊Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202205509)，并入选VIP (Very Important Paper)。