邓宏魁研究团队开创性地建立了化学小分子诱导细胞重编程的新体系，提供了细胞命运调控的新手段，突破了功能细胞制备的关键瓶颈，为再生医学治疗重大疾病开辟了新的理想途径，是我国在该领域前沿的标志性重大成果。

利用单个视网膜转录因子Ptf1a，可以将小鼠和人的成纤维细胞在体外高效重编程为神经干细胞，并揭示了Ptf1a诱导体细胞重编程过程的内在分子机制。由于Ptf1a是一个非神经前体细胞转录因子，该发现颠覆了体细胞重编程为神经干细胞需要依赖神经前体细胞转录因子参与的认知。经过Ptf1a重编程的神经干细胞在体外可以大量传代扩增，并能在体外及体内分化成为具有功能的、各种类型的抑制性及兴奋性神经元、星型胶质细胞和少突胶质细胞。进一步的研究发现，当把这些诱导神经干细胞移植到患有老年痴呆的小鼠模型大脑中，其可以分化并整合到大脑中，和原有的脑细胞形成功能性连接。行为学测试表明，细胞移植可以明显改善患病小鼠的空间学习及记忆功能。 和早期的其它研究相比，Ptf1a的单因子方案更安全、更高效、得到的神经干细胞和体内的神经干细胞更接近，具有诸多优点，从而解决了自体神经干细胞的来源问题。重编程的神经干细胞可以用来作为细胞模型研究疾病的发病机理，筛选有效的药物，以及移植治疗各种神经疾病的细胞来源。

通过分析转录抑制复合物NCoR/SMRT在不同细胞环境中的作用，发现该抑制复合物作为体细胞重编程中新的路障对重编程因子诱导的相关基因表达调控起了至关重要的抑制作用，涉及的具体机制是该复合物中组蛋白去乙酰化酶HDAC3对目的基因实施了特异性组蛋白去乙酰化修饰，从而导致重编程因子无法有效地激活内源性的多能性基因。然而，衰减这一复合物在体细胞重编程中的作用将极大地促进重编程的效率。这一研究的发现，加深了业界对体细胞重编程机制的理解，同时也让表观遗传学各个层面的修饰在调控体细胞重编程中发挥的作用也更加清晰。这对于诱导多能干细胞领域的研究和应用，乃至其他类型的细胞命运调控都具有重要的指导意义。

从干细胞产业化和国际经济竞争的角度来分析，干细胞工程技术是我国与国际发达国家相比差距并不是很大， 有些方面甚至处于国际先进水平。本团队目前开发出再生医学及医美领域系列产品，其中以下几种已经开始应用转化： 一、干细胞凝胶本品主要解决严重创伤的生理性修复难题，具有修复效率高、大幅减少瘢痕，从而保持组织器官的原有功能。 二、干细胞医用贴膜本产品由干细胞活性因子和医用贴膜构成，主要应用于手术伤口、外伤等修复，以及肌肤医学护理等。相关技术/产品已获专利授权。 三、干细胞再生修复液本品具有快速修复、减少感染、降低疤痕形成，以及对激素依赖性皮炎等均具显著效果，同时因利用干细胞技术开发的小分子类产品，便于产业化生产。 

近日，上海大学的赵春华教授团队在中国科学院科技论文预发布平台ChinaXiv发表重要工作，在7名新冠肺炎患者中进行临床实验，发现间充质干细胞移植疗法能迅速、显著改善重症及危重症患者的预后，有效规避细胞因子风暴，且无明显副作用，为新冠肺炎患者的临床治疗提出新思路。目前认为，由于ACE2受体在肺泡2型细胞、血管内皮细胞等高度、广泛表达，因此新冠病毒一旦入侵人体即迅速扩散，并容易过度刺激免疫系统，产生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，进而触发细胞因子风暴甚至导致死亡。最近发表在柳叶刀上的研究也显示，重症监护室中的新冠肺炎重症患者血浆细胞因子水平显著升高，提示细胞因子风暴在新冠病毒致死过程中扮演的重要角色。针对这种情况，临床采用激素治疗抑制细胞因子的产生；采用非载体抗炎药和大剂量维生素C降低炎症反应的程度；或直接采用IL-6等细胞因子的单克隆抗体，减弱免疫系统的攻击性。但是这些手段主要针对免疫反应的下游，作用较为片面，免疫调节作用不强。因此，研究者将目光转向间充质干细胞（MSCs）移植：这是一项成熟可靠的技术，已在移植排异和系统性红斑狼疮等免疫介导的炎症疾病治疗中得到广泛应用。间充质干细胞存在于骨髓、器官间质等结缔组织中，具有极强的分化能力；可通过干扰抗原提呈细胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴细胞的增殖、诱导活化T细胞凋亡和影响树突状细胞的风化，进而起到免疫调节和免疫抑制作用。在2020年1月23日至2月16日期间，研究者共征集了首都医科大学附属北京安佑医院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重症患者、4名重症患者和2名轻症患者，探究间充质干细胞移植后14天内，患者的免疫系统和炎症系统功能变化，以及副作用的发生情况。新冠肺炎患者移植时间轴1. 无显著不良反应间充质干细胞移植前，患者存在高烧（38.5°C±0.5°C）、虚弱、呼吸急促和低氧饱和度的症状；移植后2?4天，所有患者的所有症状均消失，安静时血氧饱和度上升至95％以上。此外，移植后两小时内未观察到急性过敏反应，此后也未出现迟发性超敏反应或继发感染，初步证明该疗法的安全性。2. 迅速显著改善患者临床症状和生化指标研究中1例危重症患者存在高血压史，一度达到3级高血压，1月31日接受间充质干细胞移植，疗效尤其显著。其直接效应表现在：移植后2周内，血浆淋巴细胞水平明显下降，血浆C反应蛋白水平从105.5 g/L（2月1日达峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢复到10.1 g/L，表明炎症反应迅速缓解；在不额外吸氧的情况下，血氧饱和度从89%升高至98%，表明肺泡换气功能基本恢复。间充质干细胞移植有效阻止免疫系统对器官的攻击。2月1日，患者血浆天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶活性和肌红蛋白分别激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝脏和心脏遭受严重损害；但这些功能性生化指标的水平均在移植后2?4天降至正常参考值，2月13日恢复至正常水平，分别为19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。另外，MSC移植能显著加快治疗进程。移植后4天，新冠肺炎危重症患者呼吸频率降至正常范围、发烧和呼吸急促等症状消失。移植后9天，胸部CT成像显示毛玻璃样混浊和肺炎浸润已大大减少。危重患者肺部影像学显示症状改善3. 有效规避细胞因子风暴研究者通过质谱流式分析发现间充质干细胞移植后，导致细胞因子风暴的元凶——过度活化的免疫细胞CXCR3 + CD4 + T细胞、CXCR3 + CD8 + T细胞和CXCR3 + NK细胞在3-6天内消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid调控的树突状细胞数量急剧增加。另外，与安慰剂对照组相比，MSC治疗组的TNF-α水平显着降低而IL-10水平升高。以上结果在重症患者中尤其显著。轻症和危重症患者外周血细胞分析4. 间充质干细胞本身不会感染新冠病毒研究者对患者体内移植的间充质干细胞作RNA测序，发现其不表达新冠病毒受体ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和营养因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表达，进一步证明了其免疫调节和保护功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表达，提示MSC后续分化为新冠病毒易感的肺泡2型细胞的潜在可能性。 移植患者血浆细胞因子的改变本研究为新冠肺炎重症患者提出了除激素治疗、抗炎治疗以外的新思路，运用成熟的间充质干细胞移植技术有效规避细胞因子风暴，大大减少副作用，并显著促进治疗的进展。该方法的安全可靠性已经临床实践检验，为降低新冠重症、危重症患者的死亡率提供新的希望！参考文献：Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. ChinaXiv. 28 Feb, 2020.张礼翼，等. 间充质干细胞在器官移植中发挥免疫抑制作用及机制探讨的研究进展. 器官移植. 2019.点击查看原文

脐带血造血干细胞的优势 采集安全无痛 HLA配型要求低 病毒感染风险低 免疫原性弱 移植排异反应小 实物存储 再生和修复能力强 脐带血 新生儿娩出断脐后从脐静脉采集获得。 来源广泛，采集时无痛苦和风险 实物储存，治疗时间迅速 排异反应发生率低、程度轻 污染几率低 非血缘配型度高 骨髓/外周血 经硬膜外麻醉后，骨穿采集骨髓血 经细胞动员剂动员后，经大静脉穿刺采集外周血。 来源复杂，采集时供体有疼痛感 临时采集治疗时间无法保证 排异反应发生率高、程度重 污染几率高 非血缘配型度低 脐带血基础知识 脐带血是胎儿娩出断脐后，尽量短时间内从脐静脉中采集获得的血液。含有大量造血干细胞，可以重建血液系统和免疫系统，拯救患者生命。造血干细胞是我国唯一准许应用于临床的干细胞，移植技术成熟且应用广泛。

间充质干细胞（MSC）具有向多种类型（比如骨、软骨、肌腱、脂肪、神经、心脏等）细胞分化的能力，可作为组织再生“种子细胞”，在组织器官损伤修复中起关键作用，是当今国际细胞生物学基础理论以及再生医学研究的热点之一。干细胞向多种类型细胞分化是生物体的一种重要而又非常复杂的生命活动，这个复杂的过程受到多种微环境变化的调控。该项研究通过利用转基因敲除小鼠、组织学、细胞生物学和分子生物学等多种技术手段揭示了整合素信号通路关键蛋白Kindlin-2在调控间充质干细胞分化中的重要功能，以及Kindlin-2对生物力学信号传导分子YAP1调控的分子机制， 对于干细胞基础研究以及临床医学应用具有重要指导意义。

CD10+GPR77+成纤维细胞亚群通过IL-6，IL-8维持肿瘤干细胞干性，从而导致肿瘤化疗耐药。IL-6，IL-8的分泌由持续激活的NF-kB信号调控。有趣的是，在这群细胞中NF-kB的持续激活不依赖IkB的降解。进一步研究发现，肿瘤微环境中的C5a作用于其受体GPR77，使下游RSK-1磷酸化，进而介导了非IKK依赖的p65 Ser536磷酸化。而该位点的磷酸化是p300介导的p65 lys310乙酰化的基础。p65乙酰化导致p65持续滞留在细胞核内，导致了NF-kB信号的持续激活。该研究首次阐述了补体分子对炎症转录因子转录后修饰的调控作用。

揭示了转录因子Sox2同时结合DNA和RNA并协同调控体细胞重编程的新机制，着重强调了在体细胞重编程过程中Sox2与RNA的直接相互作用的功能。通过PAR-CLIP和RNA SELEX确认了Sox2与RNA直接相互作用，进一步的测序分析发现Sox2偏好性结合一个CCCY核心基序和一个CGCG的二级基序。随后，研究人员利用EMSA和RNA免疫沉淀（RNA-immunoprecipitation assay）等手段确定了Sox2的RNA结合结构域（RBM），该结构域具有优先结合富含GC的RNA序列的特征。另外，通过RNA fishing实验和竞争性结合实验等的进一步分析，发现在DNA和RNA共同存在的情况下，Sox2使用其HMG结构域结合同源DNA序列，并同时利用RBM结构域在体外介导三元RNA/Sox2/DNA复合物的形成。除此之外，通过比较Oct4、Klf4、c-Myc (OKM)“鸡尾酒”以及不同Sox2突变体诱导下iPSC生成的效率发现，删除Sox2 的RBM结构域会影响iPSC的生成，并且显著地改变了体细胞重编程过程中的选择性剪接事件。       该研究加深了人们对Sox2蛋白调控多能性重编程机制的理解，进一步阐明了DRBPs对RNA代谢的调控机制。

项目背景：T 调控细胞（Treg 细胞）可以提升人体免疫耐受 能力，临床可用于治疗自身免疫病以及免疫排斥，但是人体内 Treg 细胞比例低，很难达到治疗免疫疾病的水平。干细胞可以 诱导 CD4+T 细胞高效率地转化成 Treg 细胞，企业目前掌握干细 胞制备到临床应用全部核心技术，但缺乏利用干细胞诱导制备 Treg 细胞完整的技术体系。企业目前虽拥有 B+A 级洁净实验室， 不具备动物实验和临床试验环境，此外开展动物实验需涉及实验 动物的需要相应的许可证；临床试验需由研究者发起并经研究单 位伦理审批。企业迫切需要与在细胞免疫领域里具有先进技术和 较高学术声誉的科研团队合作，建立和完善间充质干细胞诱导 CD4+T 细胞高效率转化成 Treg 细胞的技术和技术体系，并利用 动物模型证明该体外诱导制备的 Treg 细胞同样具有压制免疫反 应、恢复免疫平衡、维护免疫耐受的能力，从而具有明显的治疗 效果，最后在此基础上开展临床初实验。 所需技术需求简要描述：1.如何提取纯化 Treg 细胞。2.如 何在体外进行高效制备和扩增 Treg 细胞。3.制备扩增后 Treg 细 胞活性验证。4.Treg 细胞在临床如何应用。  对技术提供方的要求:具有长期免疫、干细胞和自我免疫病的研究基础，在国内外具有良好的学术地位和学术声誉，设备先 进。尤其在 T 调控细胞的临床应用方面在国内外具有先进地位， 课题组应具备开创精神和创新能力。