项目成果/简介:完成团队简介：团队负责人宫永宽教授，日本佐贺大学博士、加拿大蒙特利尔大学博士后、美国西北大学生物医学工程系访问教授；现任西北大学材料科学新技术研究所所长、博士生导师、二级教授，西安市仿生生物材料与器件工程实验室主任。研究团队包括教授3人，副高职称6人，博士后及博、硕士研究生30人。

秋水仙碱（Colchicine）是国际上第一个报道具有阻止微管蛋白转换，进而导致细胞死亡的天然产物。秋水仙碱具有许多优秀的生物活性，例如，是治疗急性痛风的特效处方药，也是美国FDA批准的唯一用于治疗家族性地中海热疾病的药物，患者需要终生服用。但是，由于秋水仙碱对人正常组织的毒性很大，严重者可致肾衰竭，并引起死亡。秋水仙碱在全合成历史上也是具有里程碑式的明星分子，其全合成的难度相当大：如何立体选择性、区域选择性、以及高对映选择性的构建6-7-7三环体系，具有很大的合成挑战性。自分离后，它吸引了众多世界合成化学家的研究兴趣，截至目前，有四篇全合成和十几篇的形式全合成报道，但是合成路线繁琐且效率很低，难以满足各种研究需要。其中，哈佛大学Woodward教授（诺贝尔获得者），23步，未知产率；Scripps研究所Eschenmoser 教授（世界著名化学家），22步，总产率为0.00006%。为此，开发一条高效简洁的秋水仙碱合成方案，并通过结构修饰合成其类似物，寻找高效低毒的、具有自主知识产权的药物先导化合物，将具有非常重要的学术与社会意义

【发 明 人】李伟东；陈志鹏；吴育；雷雨 【摘要】 本发明提供了一种下述通式(I)表示的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐，Y代表Cl、Br、I、CN、CO2R1、CONR2R3或NR2R3，其中R1代表H、C1-C6的烷烃；R2、R3相同或不同，代表H、C1-C6的烷烃、取代或未取代的芳烃。本发明还提供了上述苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐在制备治疗肿瘤、缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、动脉硬化、疟疾或神经系统疾病药物中的应用。

该多肽可望直接开发为国家原创抗癌一类新药或作为分子导弹用于抗肿瘤新药研发和分子标记。

药物活性与毒性筛选试剂盒是李红玉教授团队经历 15 年研发的一种快速，简便，高效检测药品或健康食品活性与毒性筛选试剂盒。该技术利用国际认可的能够反映体内活性与毒性的模式生物秀丽隐杆线虫作为筛选工具，配合特殊染料，能够快速检测受试品活性与毒性，也可利用该技术对药品进行二次开发。具有独立自主知识产权，已成功申请国家发明专利 5 项，美国专利 1 项。已为甘肃东方天润公司和上海中华药业提供优质服务，并成功完成药品，化合物，保健食品的活性开发。该技术可以为药物研发机构，制药企业，医药研究院所，化合物合成机构

利用水解酶催化的高效、高选择性以及反应条件温和等优点，在酶促合成药物、天然产物以及新型高分子药物方面进行了重要的发展，所获得的实验结果对生物催化的应用和理论研究均有重要意义。主要包括脂肪酶高选择性催化合成一系列可聚合莽草酸乙烯酯衍生物，具有药理活性的、水溶性得到提高的酮洛芬糖脂衍生物，一系列烷基取代的苯并咪唑衍生物以及酮洛芬的聚酯前药等。反应选择性好，产率高，同时所得到的高分子前药具有较好的缓释效果，部分化合物还表现出热敏性，为其进一步的应用提供更多的基础。

“NMT界乔布斯”许越先生推荐创新平台 中关村NMT产业联盟推介成员单位创新产品 “生物安全，人人有责” 推出背景： 在国际竞争白热化，战争形态多样化的今天，生物安全已成为国家安全的重要组成部分，为积极应对这一挑战，2019年10月，生物安全法草案于首次提请十三届全国人大常委会第十四次会议审议。本次新冠肺炎疫情的爆发，让各界更加意识到，生物安全对于确保国家安全、保障社会稳定、人民群众生命安全和身体健康的重要性。 国家安全就是国家竞争，归根结底又是科技实力的竞争！因此，作为中国的高新技术企业，中关村NMT联盟的会员单位，旭月（北京）科技有限公司利用20多年的技术积累，以NMT：非损伤微测技术为底层核心技术，迅速推出了与国家生物安全相关多种检验，监测仪器设备，以及适用于多个学科及领域的研发平台： 《NMT生物安全创新平台》特制系列产品！   应对挑战： 1）准确性：采用选择性微传感器技术，检测方法更直接，排除中间环节的干扰，准确性高。 2）肿瘤组织检测：肿瘤靶向治疗的药剂研究是领域中的热点，NMT不仅能够提供肿瘤组织层面的检测，更能够进行活体组织的原位检测，准确、真实。 分类及用途： 1）《药剂研究NMT工作站》（型号：NMT-PLR-100） 基于底层核心NMT技术，以及成熟的技术解决方案，让科研人员可以马上投入相关科研创新工作。   2）《药剂研究NMT工作站》（型号：NMT-PLR-200） 基于底层核心NMT技术，结合自身科研兴趣，以及其它相关技术参数，在我方技术人员协助下形成技术解决方案，让科研人员建立更具独有创新特色的实验平台。   《药剂研究NMT工作站》（型号：NMT-PLR-100） 应对挑战： 1）准确性：采用选择性微传感器技术，检测方法更直接，排除中间环节的干扰，准确性高。 2）肿瘤组织检测：肿瘤靶向治疗的药剂研究是领域中的热点，NMT不仅能够提供肿瘤组织层面的检测，更能够进行活体组织的原位检测，准确、真实。 用途： 基于底层核心NMT技术，以及成熟的技术解决方案，让科研人员可以马上投入相关科研创新工作。   参数： 1.基本功能： 1.1针对药剂研究设计 1.2活体、原位、非损伤检测 1.3可检测指标：H+、K+、Na+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Cl-、O2、H2O2 2.性能： 2.1自动化操作 2.2长时间实时和动态监测 2.3无需标记 2.4立体3D流速检测 3.软件： 3.1imFluxes智能软件，可直接检测、输出离子分子的浓度与流速 《药剂研究NMT工作站》（型号：NMT-PLR-200） 应对挑战： 1）准确性：采用选择性微传感器技术，检测方法更直接，排除中间环节的干扰，准确性高。 2）肿瘤组织检测：肿瘤靶向治疗的药剂研究是领域中的热点，NMT不仅能够提供肿瘤组织层面的检测，更能够进行活体组织的原位检测，准确、真实。 用途： 基于底层核心NMT技术，结合自身科研兴趣，以及其它相关技术参数，在我方技术人员协助下形成技术解决方案，让科研人员建立更具独有创新特色的实验平台。   参数： 1.基本功能： 1.1针对药剂研究和研发设计 1.2活体、原位、非损伤检测 1.3可检测指标：H+、K+、Na+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Cl-、O2、H2O2 1.4可实时监测和记录检测时的环境参数：温度、湿度、大气压、海拔、经纬度 1.5配备新指标拓展功能 2.性能： 2.1自动化操作 2.2长时间实时和动态监测 2.3无需标记 2.4立体3D流速检测 3.软件： 3.1imFluxes智能软件，可直接检测、输出离子分子的浓度与流速，以及检测时的环境参数

《美国国家科学院院刊》（ PNAS）在线发表了清华大学医学院生物医学工程系和清华-北大生命联合中心杜亚楠教授研究组题为“纤维化扩展中旁张力信号介导的肌成纤维细胞和纤维细胞通讯”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究长文。该研究应用单细胞力学刺激和体外仿生模型结合数学模型计算，系统探究了基质材料介导的力学信号在细胞间通讯的时空作用模式、分子基础，及其在纤维化发展蔓延过程中的作用，为细胞间力学信号介导的成纤维细胞（FB）-肌成纤维细胞(MF)互作提供了直接证据，并将这种纤维化发展进程中基质纤维介导的新型细胞间通讯模式命名为 “旁张力信号”（Paratensile signaling）。组织器官在受到损伤之后，会发生损伤修复，诱发组织纤维化。如果没有有效的控制措施，慢性纤维化疾病会最终导致组织硬化，诱发器官衰竭。有研究表明，在现代社会死亡病例中有将近50%与组织器官的慢性纤维化相关，包括此次新冠肺炎，会伴有肺部纤维化，重症患者纤维化进一步蔓延可导致呼吸衰竭，肺部纤维化也是愈后后遗症的重要风险因素之一。成纤维细胞的持续激活是各类组织纤维化中的主要诱因，在组织器官受到损伤或病毒感染之后，组织内的成纤维细胞FB会受到“旁分泌因子”（paracrine factors），例如TGF-b，PDGF等诱导，激活分化成为肌成纤维细胞MF，并分泌大量的细胞因子及细胞外基质，造成更广泛的成纤维细胞激活和组织硬化，进而引起组织器官内纤维化区域蔓延。除了感知化学信号，部分研究显示体外细胞会导致细胞外基质生物化学及生物物理性质的改变，也有研究表明细胞能够感受细胞外基质的物理特性，比如硬度、粘弹性等并作出响应。2017年，杜亚楠课题组发表于《自然·材料》的研究发现，在肝脏纤维化早期，肝窦内皮细胞可通过胶原纤维束传递力学信号激活星型细胞，导致肝脏纤维化蔓延。但是到目前为止，纤维化进展过程中细胞外基质材料介导的细胞间力学通讯的模式是否保守，以及其在组织器官内的蔓延模式、相关分子机制尚不明确。图1 组织纤维化扩展中旁张力信号介导的细胞间机械通讯示意图旁张力信号包含三个过程，一、力学信号的产生；二、力学信号在细胞外基质传递；三、周围细胞接受力学信号刺激作出响应。此过程介导了纤维化区域在组织内的扩张蔓延。研究团队首先在单细胞和多细胞水平上，通过统计FB和MF细胞收缩力和互作结果，显示细胞间存在基于胶原纤维化介质的细胞间通讯。为了进一步证明细胞间的机械通讯行为，团队建立了基于原子力显微镜可通过胶原纤维对单细胞施加可控、细胞级别力刺激的研究平台，利用该平台尽可能去除旁分泌等化学信号对细胞造成的影响。团队研究了来源于不同组织（肝脏、心脏和皮肤）的成纤维细胞对于旁张力信号的响应模式，即旁张力信号作用机制的三个过程：力的产生-力学信号在细胞外基质传递-临近细胞感受力学信号作出响应；研究发现距离施力细胞70微米 之外的细胞能在1秒之内对旁张力信号作出响应，并且初步证明细胞表面胶原蛋白受体Integrin/DDR2和机械力敏感钙离子通道Pizeo1介导了细胞间力学信号向细胞内生物化学信号的转变。 基于实验现象，团队进一步建立了基于单纯旁张力的数学模拟计算方法（Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL），利用该数学模型可重现体外实验结果，包括细胞力产生、胶原纤维束的聚集及旁张力信号介导的成纤维细胞的激活，同时可预测在单细胞、多细胞水平下细胞间作用距离对于细胞激活的程度。在细胞水平研究的基础上，进一步结合微加工技术、组织工程手段和报告基因系统，分别构建了可模拟纤维化蔓延界面的体外纤维化灶扩展（ fibrotic foci expansion）模型和可模拟心脏纤维化扩展的体外仿生模型，并结合数学仿真，发现在纤维化组织和正常组织交界面（border zone）存在广泛的MF-BF细胞间旁张力通讯，导致界面不断扩展、纤维化区域蔓延。使用激光切割技术切断介质胶原纤维束，能够显著的阻断纤维化区域的蔓延。同样，阻断细胞间旁张力通讯能够抑制体外仿生模型中心脏纤维化的蔓延，证明了旁张力信号在组织纤维化扩展蔓延中不可或缺的作用（图2）。图2 纤维化蔓延界面和心脏纤维化仿生体外组织模型和数学模型在纤维化蔓延界面体外（A）和数学模拟（B）仿生模型中，在未干预的情况下，纤维化区域呈现显著蔓延并伴随着成纤维细胞的激活。通过显微切割技术切断纤维化界面的胶原纤维阻断旁张力信号，纤维化蔓延趋势得到显著抑制。同样在模拟心脏心室壁的组织纤维化模型和数学模拟模型中（C），在未干预情况下均出现显著纤维化蔓延，但是经过小分子BAPN处理抑制胶原纤维重塑，纤维化区域的蔓延得到抑制。该研究为细胞外基质材料介导的细胞间机械通讯提供了直接证据，“旁张力”细胞间通讯模式是对现有基于生化因子的“旁分泌”信号机制的重要补充（见视频），为纤维化病理研究提供了新视角，为临床干预纤维化疾病提供了新思路。清华大学医学院生物医学工程系教授、北大-清华生命联合中心研究员杜亚楠为本论文通讯作者，杜亚楠研究组已毕业博士刘龙伟、硕士于鸿升为本文的共同第一作者。杜亚楠课题组已毕业博士赵辉、鄢晓君，在读博士生龙艺、吴钊钊、尤志峰、周律等对此项工作有重要贡献。该研究得到了北京市自然科学基金、北京市自然科学技术委员会和国家自然科学基金的资助。文章链接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0

该研究是中国科学院广州生物医药与健康研究院联合国内外多个研究团队，开发了一种非转基因、快速且可控的重编程方法，首次真正将人多能干细胞（PSC）诱导为全能性的8细胞期胚胎样细胞（8CLC）。

关节软骨损伤及其退行性病变-骨关节炎给社会带来越来越大的劳动力损失以及患者生活质量的下降。骨软骨生物医学研究日益深入，但另一方面，减少动物的使用又是一个巨大挑战，也是人类文明进步的趋势。因应这一挑战，体外模型，包括多种类器官，被开发出来并用于体外生物医学研究，有效减少了实验动物使用数量，并提升了研究的准确性。本项目通过制备仿生模型，为骨软骨的缺损和再生研究提供了体外、准确的研究手段。