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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
浙江省科学技术厅 关于公开征求《浙江省科技专家库管理办法(征求意见稿)》意见的通知
为强力推进创新深化,加快“315”科技创新体系建设,充分发挥科技专家在科技创新中的决策咨询作用,进一步规范浙江省科技专家库管理,我厅对专家库管理办法进行了全面修订,形成了《浙江省科技专家库管理办法(征求意见稿)》。
浙江省科学技术厅 2023-06-19
南京大学化院燕红课题组在硼氢化反应快速构建聚集诱导发光分子库方面的研究工作取得新进展
聚集诱导发光(Aggregation-induced-emission, AIE)现象指的是分子在聚集态下光致发光远高于分散态下的光致发光现象,已经被广泛应用于各类发光材料的构筑中。
南京大学 2022-06-14
激光诱导宏观二维石墨烯纸及其功能复合材料
该项目利用先进激光诱导石墨烯技术(Laser Induced Graphene, LIG)成功制备出无基质的大尺寸石墨烯纸,并可对其结构和性能进行精准调控,为石墨烯的广泛应用提供了有力支撑。该方法不仅实现了石墨烯纸的连续/高效/低成本/大规模制备,还可对石墨烯纸进行多尺度/图案化/不同结构的定制化制作,同时性能可调控的特点有效扩展了石墨烯纸的多功能应用。 目前,研发团队在实验室条件下已实现基于石墨烯纸的智能复合材料在自固化,全生命周期结构健康监测和功能结构层-阻燃/除冰方面的成功应用。同时基于其可调控的结构和性能,已开展其在传感、结构功能表面、超级电容器和生物抗菌方面的应用研究。该项目在智能传感,能源存储等领域受到行业多家企业的关注,后续将在智能复合材料一体化成型及结构健康监测、高灵敏性可穿戴器件集成以及高性能蓄电池复合板栅材料等方面开展交流合作。 该项目所制备的石墨烯纸应用非常广泛,能应用在在传感、储能、环境等方面。“原位激光诱导石墨烯”技术能满足储能领域、军用高强度结构、民用可穿戴器件等各领域的产业化需求。
北京航空航天大学 2021-04-10
分散式潜流园林绿地污水处理多元化功能集成技术
适用于村镇、别墅区、风景旅游区、养老院、厂矿、畜禽养殖场、垃圾填埋场等远离污水管网的地区进行雨污水处理,以及提升河道、人工湖等地表水体景观的可持续自净容量与游憩性的多元化服务功能生态建设领域通过在绿地下添加改性滤料、种植特定耐水湿树木,将绿地或地表水坡岸作为理化与生化的生态智能控制净化反应器,形成动植物、微生物与水体污染物之间自组装的物质循环及生态动力学自净系统;通过绿地或坡岸下嵌入生态智能控制净化反应箱,将天然净化反应器与地表水体廊道式净水装置合用,实现了地表水坡岸生态基础建设功能的多元化,及维系地表水可持续自然净化的一种创新性体验。确保净化装置所具有一劳永逸的可持续性成效  
天津城建大学 2021-04-11
一种席夫碱类多功能荧光探针及其制备方法和应用
本发明公开了一种席夫碱类多功能荧光探针及其制备方法和应用,其结构式如下:所述荧光探针在体积比为50:1~60:1的二甲基亚砜?水溶剂体系中,利用荧光光谱去分别检测识别Fe3+与Hg2+,其优点是:对Fe3+和Hg2+的识别都有良好的选择性,抗干扰能力强,具有较好的传感性质,检测限低,检测灵敏度高;该探针分子在溶液中具有较强的荧光,加入Fe3+之后,溶液颜色由黄色变成无色;加入Hg2+后,溶液颜色由黄色变成淡黄色;同时加入Fe3+和Hg2+后,溶液颜色由黄色变为浅黄色;可达到裸眼识别的效果;所述荧光探针可以很好的应用于环境污染或生物体内铁离子及汞离子的检测。
东南大学 2021-04-11
一种具有防覆冰功能的环保涂料及其制备方法
本发明涉及具有防覆冰功能的环保涂料及其制造方法,该涂料的组分及其质量百分比含量为:含氟丙烯酸酯改性聚氨酯树脂29%-70%;固体添加剂0.9%-15%;有机溶剂29%-70%。其中含氟丙烯酸酯改性聚氨酯树脂是由A、B双组份反应而成。A组分为含氟羟基丙烯酸酯聚合物,由短氟碳链丙烯酸酯单体、碳氢链丙烯酸酯单体和含羟基丙烯酸酯单体自由基聚合获得。B组分为多异氰酸酯或者多异氰酸酯衍生物。本发明的涂料环境友好,同时具有优异的耐候性,耐化学品性和耐磨性,与涂覆基质附着力好,制备工艺简单、操作易行且成本较低,可广泛应用于通信线路、风机叶片、高压电缆和飞机机翼等表面覆冰防治。
浙江大学 2021-04-11
激光诱导宏观二维石墨烯纸及其功能复合材料
该项目利用先进激光诱导石墨烯技术(Laser Induced Graphene, LIG)成功制备出无基质的大尺寸石墨烯纸,并可对其结构和性能进行精准调控,为石墨烯的广泛应用提供了有力支撑。该方法不仅实现了石墨烯纸的连续/高效/低成本/大规模制备,还可对石墨烯纸进行多尺度/图案化/不同结构的定制化制作,同时性能可调控的特点有效扩展了石墨烯纸的多功能应用。
北京航空航天大学 2021-05-09
药用功能高分子材料在医药工业中的应用
本项目的开发是将上述材料实现规模化生产,为制药行业提供所需的树脂,特别是为中药现代化提供高选择性的吸附树脂及相应的中药成分分离技术。南开大学开发的天然产物的树脂吸附法提取工艺和针对甜菊甙、人参皂甙、绞股蓝皂甙等研制出的吸附树脂和脱色树脂,都已实现产业化,并在其它天然成分的分离中也显示出良好性能。90年代,针对多酚类研制出ADS系列吸附树脂,完成了银杏叶、沙棘叶、苦荞、山楂、白芍、喜树果、穿心莲等药材的树脂吸附提取工艺研究,这些中药材含黄酮类、皂甙类、生物碱类、酯类等典型成分,因而可推广到其它许多中药的提取。树脂吸附提取工艺和ADS吸附树脂已在十多个厂家(包括天津、上海、山东、浙江、云南、湖北等地的厂家)使用。近年来研制的固相有机合成载体树脂,已小批量生产,除少量提供给国内研究单位使用外,大部分产品出口到欧、美等国家。/line南开大学针对中药成分的复杂性,研究出多种具有原始创新性和自主知识产权的特种吸附树脂,包括给体型、受体型和混合型氢键吸附剂、凝胶型吸附树脂、分子筛吸附树脂等。这些树脂在原料、结构、吸附机理和性能上均不相同,分别对中药的不同主要成分具有选择性,因而能得到高质量的提取物。在常规条件下,用普通吸附树脂从银杏叶中提取黄酮类成分,其含量只能达到20%左右;但用氢键吸附树脂提取,黄酮类成分的含量可达到35%。/line南开大学研制的新型吸附分离树脂新品种有氢键吸附树脂ADS-17、21,   凝胶吸附树脂ADS-F8,络合吸附树脂(尚未命名)和分子筛吸附树脂(尚未命名)等,国内外尚无此类产品。 固相有机合成载体是南开大学近年开发的另一类反应性高分子材料,南开大学研制的系列固相有机合成载体有氯甲基树脂、氨甲基树脂、苄醇基树脂、王树脂、三苯基树脂、磺酰肼树脂和磺酰胺树脂等。随着基因组工程的完成,生命科学的下一个重点将是蛋白组工程,在蛋白组工程中,固相多肽合成将会发挥很大的作用。因此,固相合成载体的市场近几年来以非常快的速度增长,将来的用量会越来越大。据欧、美几届展览会了解,仅匈牙利有这种产品出售。
南开大学 2021-04-10
一种多功能单分散纳米复合成膜液的制备方法
本发明公开了一种多功能单分散纳米复合成膜液的制备方法,属纳米材料应用技术领域。其特征是 利用纳米TiO2、ZnO、SiO2功能互补性能把纳米TiO2、ZnO、SiO2粉体按比例分散在水中,并调节体系的 pH值,加入助成膜剂和成膜剂,使之成膜。采用长时间的超声振荡使之呈单分散稳定状态。用该方法制得 的纳米复合成膜液颗粒呈单分散状态,稳定性优良,可直接作为分散液使用,也可在多种基材上涂覆成膜 且涂膜具有降解有机物、灭菌、耐老化、耐水洗和粘附牢固等优异性能,可广泛应用于涂料、光催化、环 境净化等领域,使纳米材料的优异性能得以充分发挥。本方法具有工艺过程简单,易控制,适用于规模化 制造等特点;产品应用广泛。
四川大学 2021-04-11
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