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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
纳米石墨相变储能复合材料制备技术及其应用技术
我们在国家自然科学基金、上海市青年科技启明星计划和上海市纳米技术专项等资 助下研制开发的纳米石墨相变储能材料具有储能密度高、导热换热效果优异、安全稳定、 阻燃和环境友好等优点。 技术指标:与现有的相变储能材料相比,纳米石墨基相变储能材料的导热系数提高 1~2 个数量级,相变温度在-40~+70°C 之间连续可调,储能密度可达 150~250J/g 左右, 经 1000 次循环后,性能劣化小于 5%。
同济大学 2021-04-11
挥发性有机气体处理新技术-等离子体除臭技术
等离子体被称为是除固、液、气三态以外的第 4 种物形态,它是由电子、离子、自由基和中性粒子组成的呈电中性的导电性流体,一般分为热等离子体(平衡等离子体)和低温等离子体(非平衡等离子体),低温等离子体技术在半导体工业、聚合物薄膜、材料防腐蚀、等离子体电子学、等离子体合成、等离子体冶金、等离子体煤化工、等离子体三废处理等领域被广泛应用,通常是采用加热或放电的手段产生. 自然界中等离体产生的方式主要包括:电晕放电、介质阻挡放电、火花放电、辉光放电、汤生放电和弧光放电。其中,电晕放电和介质阻挡放电在常温常压环境下就可操作,因而被广泛应用。
北京交通大学 2021-02-01
新型纤维板、密度板防水剂生产技术(技术)
成果简介:以木质纤维、合成树脂、防水剂为主要原料制成的纤维板,其内 部结合点之间仍具有多孔隙,一经吸湿、吸水之后就会引起纤维板的变形、 膨胀和强度减弱,就会影响其应用范围和使用寿命,所以纤维板生产过程中 必须添加疏水性的物质(即防水剂)进行防水技术处理。纤维板生产中通常 采用的防水剂主要是石蜡,用固体石蜡作为防水剂,属于一种阻隔纤维之间 孔隙的物理现象,这种现象能改善纤维板的防水性能,但不利于纤维与纤
北京理工大学 2021-04-14
挥发性有机气体处理新技术-等离子体除臭技术
项目成果/简介:等离子体被称为是除固、液、气三态以外的第 4 种物形态,它是由电子、离子、自由基和中性粒子组成的呈电中性的导电性流体,一般分为热等离子体(平衡等离子体)和低温等离子体(非平衡等离子体),低温等离子体技术在半导体工业、聚合物薄膜、材料防腐蚀、等离子体电子学、等离子体合成、等离子体冶金、等离子体煤化工、等离子体三废处理等领域被广泛应用,通常是采用加热或放电的手段产生. 自然界中等离体产生的方
北京交通大学 2021-01-12
可回收机械零部件技术评价理论和技术
报废机械零件的剩余强度和剩余寿命评价和预测。 
上海理工大学 2021-01-12
高中通用技术实验室配套仪器模型(技术与设计1、2)
南京师范大学课程资源研究所 通用技术实验室建设方案(技术与设计1、2) 序号 名称 技术参数与规格要求 单位 数量 01 图书资料 电工、木工、机械工人切削、钳工工艺、五金手册、机械制图国家标准各1册。 套 1 02 二维、三维设计软件 具备完善的二维绘图和三维建模与表现能力。兼顾了Autocad、3dsmax用户的操作习惯。不仅是一个设计工具,而且还是一个演示媒体;它以视觉形式反映设计者的思想。 套 1 03 AutoCAD教育版 讲授Auto CAD的实例应用,实例的制作操作步骤清晰易懂。可进行二维和二维设计,可以预设比例,按照比例绘图可以直接编辑修改线的长度,有标注尺寸功能,可输出位图和矢量图,网络版。 套 1 04 视听资料 配合教材教学内容的(经典结构、技术试验、技术探究、技术奥秘、技术在各领域应用等)挂图、课件、视频及图书资料。 套 1 05 三视图投影演示仪 活动式三维正交结构,可标注投影图;可直观显示三维投影体系,帮助完成三视图的教学。用于《技术与设计1》第六章第二节 “常见的技术图样” 中关于正投影与三视图的教学辅助教具,也可用于《 技术与设计2 》第一单元第二节“稳定结构的探析”的辅助教具。 套 1 06 多功能控制平台(与结构承重测试仪配套使用) 1.显示器:128×64点阵式液晶显示屏 2.输入:八路模拟量输入(其中7路可设置为电压
南京师范大学课程资源研究所 2021-08-23
技术需求:模块化可拆卸储物柜技术,智能锁控技术、4G/5G通讯模块
1.本公司研发生产的智能快递柜、智能生鲜柜,融合物联网、5G通信技术,是一款高性价比,易扩展的新型快递柜。2.本公司自主研发的分布式社区互联网平台,涵盖智能物流、O2O商城、社区社交等综合功能,可多方位服务社区居民及社区商家。目前研发生产的快递柜以下几个问题1.不整体体积太大,不易运输,2.智能控制模块成本较高,3.通信模块信号不能确保百分比稳定,4.开闭件易损耗;
南昌乐取智能科技有限公司 2021-10-29
北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会等8部门关于印发《北京市科技创新国际化提升行动计划(2024-2027年)》的通知
提升科技创新国际化水平,对北京深化国际协同创新、深度融入全球创新网络、推进国际科技创新中心建设具有重大意义。
北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会 2024-12-31
华南理工大学开发非发酵碳源用于高值香料瓦伦西亚烯的生物合成
酿酒酵母是目前合成生物学领域研究最为广泛的微生物底盘细胞之一,但作为Crabtree阳性菌株,其溢流代谢导致副产物乙醇代谢通量过高而生物质得率较低。非发酵碳源可有效维持细胞线粒体的完整性,从而最大程度限制乙醇的刚性通量,保障萜烯生物合成所需的高能耗和辅因子平衡。
华南理工大学 2022-07-07
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