本项目实现了非水溶性青蒿素类药物的高效装载和响应型释放，提升了该类药物的生物利用度；通过磁靶向和高渗透长滞留效应（EPR）实现载体在肿瘤的富集，实现青蒿素类药物和铁离子的同步递送，可有效抑制肿瘤细胞增殖；载体可作为磁共振成像对比剂（T2），弛豫率高；载体的合成过程简便高效，可重复性好；载体本身具有较好的生物相容性。 

以喜树碱为研究对象，从多样性合成与结构优化-----先导发现----活性筛选-----构效分析---活性分子模版的构建-----候选药物分子药效、安全性评价-------药物分子的成药性综合评价的基本策略与研究路线，开展以喜树碱为先导的抗肿瘤药物的创制研究，构建多种具活性骨架的喜树碱类似物，发现了具有临床价值的YQL系列抗肿瘤候选药物，研究发现该类药物对多药性耐药细胞株表现出较高的活性，且活性优于目前的临床药物伊立替康。

我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶，同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明，CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用，对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

本发明提供了用于检测不同基因型鸡新城疫病毒(NDV)的试剂盒，属于RT‑PCR检测技术领域。本发明的试剂盒含有一对特异性引物，其核苷酸序列分别如SEQ ID NO.1‑2所示。本发明还提供了检测不同基因型鸡新城疫病毒的方法。本发明试剂盒和检测方法具有高特异性、高灵敏度、高效率、通用性好、低成本的特点，可在6h内对临床病料进行快速鉴别诊断，本发明为NDV的早期快速诊断和开展分子流行病学调查提供技术手段，以更好地指导养禽生产中对该病的防控。

研发阶段/n内容简介：本项目主要研究：HIV感染细胞CD4的HIV-1整合酶抑制剂低聚硫酸化魔芋多糖4组分衍生物分子作用机制；干扰病毒包膜上的糖蛋白gp120与受体CD4之间的相互作用，硫酸聚多糖的聚阴离子的分布和在特定环境中适应特定形状、骨架影响多糖的抗病毒作用，硫酸化多糖病毒复合体形成结构区构象的柔性在抗病毒活性机理，并了解波兰雅盖隆大学研究多糖药物，高剂量刺激增强AIDS病人的免疫能力；开展评价硫酸化多糖药剂在HIV治疗中动物模型试验，探讨其对临床HIV潜伏期的复制是否起到抑制作用，为改进剂型

该研究发现RNA病毒感染宿主细胞可诱导表达一种新型自噬受体CCDC50，该自噬受体通过识别K63型泛素化修饰的RNA病毒模式识别受体RIG-I/MDA5（RLR）并介导后者的自噬途径依赖的降解，从而抑制病毒感染诱导的I型干扰素的产生，帮助机体恢复到静息状态，避免过度免疫反应造成的组织损伤和自身炎症。我校博士后侯盼盼为论文第一作者，郭德银教授为通讯作者，我校医学院、附属第七医院为第一作者单位。       天然免疫是一种非特异性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反应,它广泛存在于机体的绝大部分细胞，被认为是机体抵抗病原体感染的第一道防线。随着近几十年的研究，人们对天然免疫系统愈发了解，已经发现并鉴定出天然免疫反应的关键调控因子和信号转导因子，然而某些重要调控因子的结构和功能机制依然不清楚，且这些调控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德银教授课题组利用CRISPR/Cas9第二代文库在免疫细胞中进行了全基因组水平的大规模无偏差筛选，发现了一系列参与天然免疫反应调控的新型基因。进一步的验证过程中发现CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表达量显著增加且其表达模式和RLR的表达模式一致，提示着CCDC50可能参与调控RLR介导的信号通路活性。为了进一步验证该观察结果，该课题组构建了CCDC50条件缺失的小鼠模型，攻毒实验结果证明缺失CCDC50后，病毒感染条件下，I型干扰素表达上调，其下游的ISGs表达水平也随之升高，小鼠清除病毒能力增强，肺部组织损伤和炎性浸润减少，且小鼠存活率增加，从而证明CCDC50在机体水平具有生理学功能。       进一步的机制探究中，该课题组发现CCDC50特异性识别K63泛素化修饰的RLR，并促进激活的RLR的自噬途径依赖的降解，此机制不同于以往了解较多的K48泛素化依赖的降解调控。该过程的发生并不依赖于常见的自噬受体p62， 因p62缺失后，CCDC50依然可以促进RLR的降解，但CCDC50可与p62协同作用。刘迎芳教授团队解析了CCDC50分子LIR结构域和LC3复合体的晶体结构，结构分析证明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，该基序可以结合位于LC3的LDS结合位点，将K63泛素化修饰的RLR拉进自噬小体。有趣的是，紧邻LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，该基序可称为反向UIM基序，体外生化实验证实CCDC50-MIU可以结合在LC3的UDS位点，进而证明CCDC50是一种新型自噬货物受体，可以以两段不同的疏水基序结合在LC3的不同位点。这类自噬货物受体是首次在生物体内被发现

1、 主要解决的技术问题 该研究通过定向基因缺失技术将牛传染性鼻气管炎病毒的毒力基因TK和必需基因gG缺失，得到了牛传染性鼻气管炎的gG和TK双基因缺失突变株。疫苗免疫是防制牛传染性鼻气管炎的根本措施，灭活疫苗不能区分野毒感染和疫苗免疫牛，弱毒疫苗有残余毒力和返强风险，本研究获得的牛传染性鼻气管炎的gG和TK双基因缺失突变株，可区分野毒感染牛和疫苗免疫牛，是血清学“标志”疫苗，为我国牛传染性鼻气管炎根除计划提供了技术支撑。 2、先进性及主要技术指标 （1）先进性该研究是由我国自主研发，具有完全知识产权的牛传染性鼻气管炎的gG和TK双基因缺失突变株。 （2）主要技术指标gG基因缺失，TK基因缺失，接种MDBK细胞24-48小时可产生细胞病变，4×105PFU/头份接种试验牛即可产生良好的免疫反应。 1、市场前景：目前我国尚无自主研发的、获批的牛传染性鼻气管炎基因标记疫苗用于牛传染性鼻气管炎的预防，牛传染性鼻气管炎每年给我国的养牛产业造成巨大的经济损失，市场上急需可以有效防控牛传染性鼻气管炎并区分野毒感染牛和疫苗免疫牛的的疫苗产品，牛鼻气管炎病毒gG和TK双基因缺失疫苗的市场前景广阔。 2、预期经济效益：销售成本：18/头份 销售价格：30元/头份 年产值：3000万元 年利税：600万元。 转化条件： 按年产100万头份计算，投资总额：1000万，所需厂房:800-1000平方米，所需人员：15人，主要设备：GMP车间、悬浮培养生产线、脉动真空高压灭菌锅、洗烘联动机、分装扎盖机、贴签机等。 成果完成时间：2012年7月

采用脯氨酸进行叶面喷施；在早熟禾苗期喷施，每天喷施2-4次；喷施量为叶片湿润而不滴水为标准。

云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室肖伟烈团队在具有抗炎活性的天然小分子研究方面取得新进展，围绕巨噬细胞NLRP3炎症小体和NF-κB信号通路，从多种药用植物中发现了一系列结构新颖、活性显著的二萜类化合物。 该团队从大戟科大戟属植物泽漆（Euphorbia helioscopia）中发现三个具有重排Jatrophane-型骨架的新颖二萜衍生物， Euphopias A–C。其中Euphopias A和B 是以三环[8.3.0.02,7]十三烷为核心的新骨架二萜，Euphopia C则是以四环[11.3.0.02,10.03,7]为核心的新骨架二萜。