针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。 一、项目进展 创意计划阶段 二、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 张琰 第二临床医学院/临床医学 2019.9/2024.6 梁洛绮 第一临床医学院/临床医学 2018.9/2023.6 三、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 侯鹏 第一临床医学院 副主任/教授 肿瘤生物学 杨琪 第一临床医学院 副主任/副教授 肿瘤生物学 四、项目简介 目前，尽管晚期肿瘤免疫治疗取得巨大突破，仍有大量患者对PD-1抗体不敏感。主要原因是实体肿瘤灌注不良，缺氧、酸化，抑制免疫。阿托伐醌（ATO）为线粒体Complex III抑制剂，能有效降低组织氧耗改善缺氧，但生物利用率低毒性大，应用受限。针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。研究结果证实该颗粒能肿瘤局部富集，链接子遇肿瘤微环境高含量ROS解离释放Hb 、ATO及PD-1抗体，瘤细胞对ATO的利用提高，氧耗降低。此外，Hb氧递送实现多途径改善缺氧，显著提高PD-1抗体疗效，具有潜在医学转化价值。

本发明公开了一种基于CMA?ES优化算法设计声学超材料单元的方法，该方法将CMA?ES优化算法和有限元分析方法集合，CMA?ES优化算法可以对0?1排布的阵列进行优化，每一个尺寸维度的0?1阵列，都对应一种声学超材料单元结构，其中，0和1分别代表由空气或光敏树脂构成的声学单元结构的子单元；在优化过程中，每一个声学超材料单元结构的等效折射率和阻抗值可以通过有限元分析方法分析提取，作为CMA?ES优化算法中适应度函数的变量；通过对适应度函数的值进行优化，最终可以得到最优的、满足设计要求的声学超材料单元结

恶性肿瘤是严重危害人类健康的一类疾病，尽管自1942年耶鲁大学的Gilman等首次证明盐酸氮芥对小鼠Gardner淋巴瘤有治疗作用以来，肿瘤的药物治疗取得了长足的进展，并成为当前临床治疗不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗遇到的主要障碍。新的作用靶点和作用机制的创新抗肿瘤药物的研发是改变肿瘤治疗现状的重要途径，也是新世纪抗肿瘤药物研究的主导方向。 根据前期合成构效关系的研究基础上，对靶点Pim蛋白激酶进行合理药物设计。结合Pim-1蛋白晶体结构的对接研究，构建新的类似化合库。通过对候选化合物库进行虚拟筛选和系统地体外酶水平和细胞水平实验，进一步研究构效关系，提炼3D药效团。对筛选出的1-2个成药性高的化合物进行激酶选择性研究和体内抗肿瘤药效学实验，为一类基于新靶点药物研发提供重要依据。 通过研究建立一套快速、有效针对Pim激酶的药效团模拟，虚拟筛选的组合化学方法学。通过系统研究候选化合物结构、分子量大小、成药性和功能基等因素与细胞、酶抑制能力以及毒性大小等的关系，筛选出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制剂，用于肿瘤模型的综合考察。为进一步开发具有自主知识产权的针对抗肿瘤药物，奠定良好的应用基础。在已建立小鼠肿瘤模型上，综合考察Pim激酶抑制剂在体内对肿瘤的治疗效果。为Pim激酶在动物体内的新功能探讨提供更多的理论依据和实验基础。 通过本项目的实施，将获合成50个以上TZD类似物，经过体外和体内筛选，争取获得 1-2个结构新颖、具有高活性，毒副作用较低的抗肿瘤药物的候选化合物。通过探讨噻唑二酮类化合物结构与激酶选择性的关系，以及通过肿瘤动物模型的研究，进一步丰富Pim激酶的新功能及通过新的信号通路调控肿瘤细胞生长抑制凋亡的研究内容。

成果创新点 双特异性抗体( bispecific antibody) ，可以同时特 异性结合 2 种不同的抗原，由于其特异性和双功能性，在 肿瘤免疫治疗及自身免疫病等领域中具有广阔的应用前 景。 本项目设计了一种免疫治疗的连接器，利用抗体基因 重组技术，构建和制备具有特异性结合 NK 细胞和肿瘤细胞 的双特异性抗体，用于引导 NK 细胞特异性靶向 Her2 阳性 肿瘤细胞，以提高杀伤效率和

双特异性抗体( bispecific antibody) ，可以同时特 异性结合 2 种不同的抗原，由于其特异性和双功能性，在肿瘤免疫治疗及自身免疫病等领域中具有广阔的应用前景。 本项目设计了一种免疫治疗的连接器，利用抗体基因重组技术，构建和制备具有特异性结合 NK 细胞和肿瘤细胞的双特异性抗体，用于引导 NK 细胞特异性靶向 Her2 阳性肿瘤细胞，以提高杀伤效率和活性。解决人源化抗体在毕 赤酵母中表达的活性及有效性问题。 

中试阶段/n该项目属于兽药残留分析和免疫学技术领域。本成果制备的单克隆抗体可以同时检测诺龙、甲睾酮、睾酮、群勃龙四种雄激素类药物，且检测灵敏度高，特异性好。

本仿真实训要求学员根据常见60KW以下小型分布式光伏电站项目需求书要求，到现场进行测量、采集项目所需数据，然后回到办公室使用设计软件进行项目设计，并且做出系统分析结果、施工图以及施工材料清单。 1.1. 场景设计 虚拟场景包括办公设计场景，楼顶建筑场景； 场景模型主要包括：办公室建筑模型、办公家具、办公设备、长度测量工具、方向测量工具、楼顶建筑模型等 设计软件模拟包括：阴影阵列分析软件、CAD制图软件、倾角分析软件、系统分析模拟软件 1.2. 互动设计 在办公室里使用电脑了解项目需求书，根据提供的信息收集项目所在位置的地理与环境信息 到现场使用长度与方向测量工具测量设计所需数据 回办公室使用各种专业设计软件对该项目进行系统设计。

2020年3月26日，武汉大学杨菁及陆军军医大学Liu Chen共同通讯在JAMA 在线发表题为“Possible Vertical Transmission of SARS-CoV-2 From an Infected Mother to Her Newborn”的研究成果，该研究报道了一名2019年患有冠状病毒病的母亲（COVID-19）出生的SARS-CoV-2 IgM抗体升高的新生儿。   该研究表明，新生儿出生后2小时抗体水平升高，细胞因子测试结果异常。IgM抗体水平升高表明该新生儿在子宫感染了病毒， IgM抗体不会通过胎盘转移给胎儿。从母亲诊断出COVID-19到分娩，婴儿可能已经暴露了23天。新生儿炎症和肝损伤的实验室结果间接支持垂直传播的可能性。查看原文

交通隧道与城市地下工程是我国长期的热点研究领域，我校主要开展隧道与城市地铁工程有限元计算软件研发、城市地铁工程沉降控制技术、复杂地质环境山岭隧道施工监控技术研发、在役隧道病害治理技术研发、隧道与城市地铁工程事故分析与处理技术、山岭隧道与城市地铁工程次生灾害及防治技术研发。曾获得省部级奖励10余项，获得专利30余项，出版专著教材8部，取得了在国内、国际有学科影响力成果，聚集了一大批该领域的技术专家，在山岭隧道与城市地铁工程设计方法、施工监控技术、事故分析与处理方案设计、次生灾害及防治技术等方面处于国

据2020年全球癌症数据报告统计，2020年中国癌症新发病例前十的癌症分别是：肺癌 82万，结直肠癌 56 万，胃癌 48万，乳腺癌 42万，肝癌 41万，食管癌 32万，甲状腺癌22万，胰腺癌 12万，前列腺癌12万，宫颈癌11万，这十种癌症占新发癌症数的78%；2020 年中国癌症死亡人数前十的癌症分别是：肺癌 71万，肝癌 39万，胃癌 37万，食管癌 30万，结直肠癌 29万，胰腺癌 12万，乳腺癌 12万，神经系统癌症 7万，白血病 6万，宫颈癌 6万，这十种癌症占癌症死亡总数的83%。 2020年中国癌症死亡例数前十的癌症类型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常见恶性肿瘤之一，2020年在我国其发病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期症状不易被发现且发展迅速等特点，使得大多数患者在被确诊时就己经丧失了手术治疗的机会。因此，化疗成为患者治疗选择的重要手段。铂(II)类抗癌药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂对肝癌疗效确切，在临床上常与其他抗癌药物联合治疗肝癌，但其仍然存在靶向性差、严重的毒副作用和耐药性等缺点。因此，探索具有肝靶向性强、疗效高和毒性低的铂类抗癌药物已成为新一代铂类抗肝癌药物研究中拟解决的关键科学问题。 研究表明，在肝细胞表面镶嵌着丰富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特异性结合位点，且该位点与GA具有高度饱和性和亲和性。经后期研究发现GA受体是蛋白激酶Ca，其在肝癌细胞中的表达远高于其他细胞，且GA自身还具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA对肝癌细胞增殖具有一定的抑制作用，可以通过多种作用机制杀伤肝癌细胞, 例如周期停滞、自噬和诱导肝癌细胞凋亡等；另外，GA还可以通过增强肝脏抗氧化能力和抑制炎症反应，起到保肝护肝的作用。因此，本项目基于铂(IV)配合物独有的化学与生物性质且可以充当前药和GA具有特异性结合GA受体的特点，我们设想将GA受体特异性结合的药物分子GA与铂(IV)配合物相结合构建的双药给药体系，一方面可以将铂类抗癌药物递送到肿瘤部位，以增加药物在靶细胞、靶组织或靶器官之中的浓度，进而起到靶向性治疗和降低毒性的目的，为开发靶向肝癌细胞的铂类抗癌药物提供一种新的思路和方法。 本项目实施的技术路线图 本项目立足生物医药领域铂类抗肿瘤药物的筛选及工艺开发，应用于肝癌患者的治疗，其原料易得，工艺绿色，成本低，科技含量高、应用前景大。相关研究已获国家自然科学基金-青年科学基金（22007036）、中国博士后科学基金-面上项目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”驻淮高校优秀博士等项目资助。近年来，在铂类抗癌药物及小分子抗癌药物领域，以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等国际知名药物期刊发表SCI论文20余篇。这些研究成果为本产品的开发和宣传推广奠定了坚实的基础。 本项目围绕GA受体介导肝靶向，构建系列靶向肝癌细胞的铂(IV)类抗肿瘤配合物，使其可以形成具有主动靶向和多靶点作用的多功能铂(IV)配合物前药分子，并希望从中筛选出具有抗癌活性高、靶向性强和毒性低的新型铂(IV)抗肿瘤配合物。目前相关产品还处在实验室研发阶段，根据拟设计的项目合成路线，已合成出了最终目标化合物。体外抗癌活性结果表明，目标化合物对肝癌细胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且优于阳性药物顺铂，且对正常的肝细胞HL-7702和LO2毒性较低。另外，相关的抗肿瘤作用机制和工艺路线的优化研究正在进行中。基于目前的研究结果来看，本课题的开发及应用具有重要的学术意义和应用前景。 本项目依托单位为淮阴工学院及其下属的江苏省特色资源开发与药用研究重点实验室。相关成果为本团队独立研发，知识产权清晰。项目可以技术转让、技术入股、合作开发及技术服务等多种方式转化。