目前已上市的GPCR抗体药物仅有两例，远远滞后于GPCR小分子药物的发展，但其抗体的高选择性、安全性、丰富的效应功能使之成为极具潜力的新一代GPCR药物发展方向，尤其对肿瘤、代谢等相关GPCR靶点。

【发 明 人】唐于平；刘欣；段金廒；刘睿；郭建明；丁少雄；林祥志；林汝榕 【摘要】 本发明公开了荔枝螺在制备解热抗炎药物中的应用。本发明通过大量实验筛选荔枝螺的药理活性，实验结果表明，荔枝螺软体提取物或荔枝螺壳粉对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶致小鼠足跖肿胀的急性炎症模型具有较强的抑制作用，表现出很好的解热、抗炎活性，并且还具有抗氧化能力，增强SOD活力，清除氧自由基，减少丙二醛的释放作用。为充分利用广阔的海洋资源，开发新的安全有效的海洋药物具有重要的意义。

项目背景：老年痴呆症（AD）患者海马和新皮质的乙酰胆碱 (acetylcholine，Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少，Ach 由 ChAT 合成，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障 碍及其他认知功能障碍的原因之一。Meynert 基底核是新皮质胆 碱能纤维的主要来源，AD 早期此区胆碱能神经元减少，是 AD 早 期损害的主要部位，出现明显持续的 Ach 合成不足;ChAT 减少也 与痴呆的严重性、老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维 缠结的数量有关。但对此观点尚有争议。AD 患者脑内毒蕈碱 M2 受体和烟碱受体显著减少，M1 受体数相对保留，但功能不全， 与 G 蛋白第二信使系统结合减少;此外，也累及非胆碱能递质， 如 5-羟色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)减少 50%， 生长抑素(somatostatin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)及 5-HT 受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变为 原发或继发于神经元减少尚未确定。给予乙酰胆碱前体如胆碱或 卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱，或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触 后受体，并未见改善。 所需技术需求简要描述：1.研发一种能补充后改善神经递质 代谢的药物，延缓老年痴呆病。2.开展动物实验实验，验证以上 理论和药物。  对技术提供方的要求:团队在老年痴呆症领域有较强研究基 础，能协助企业确认发病原理，并联合研发改善神经递质代谢药 物。 

​​日前，河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室马远方教授团队在急性心肌梗死发病机制和治疗性抗体药物研发方面取得突破性进展。相关成果于4月22日以“Research article”形式在《Science Translational Medicine》（科学·转化医学）杂志在线发表。河南大学为第一作者单位和第一通讯作者单位。实验室副教授王耀辉为论文第一作者，张海龙、王志增、魏寅祥博士为共同第一作者；马远方教授和宾夕法尼亚大学陈有海教授为论文共同通讯作者。 急性心肌梗死是引起猝死的主要原因。当前，最有效的治疗方法是发病后尽早进行PCI（经皮冠状动脉介入）手术，开通堵塞血管，放置支架，但在临床实际治疗中存在两大问题。一是时间窗口窄-冠状动脉堵塞后缺血区心肌细胞以每小时20%的速度死亡，时间就是心肌，时间就是生命，而能在120分钟（美国为90分钟）的黄金救治期内完成PCI手术的病人少之又少，均因各种原因被耽搁。二是再灌注损伤-即使血管开通，也会引起“二次伤害”，在一定程度上加剧心肌损伤，后期很多病人发展为心力衰竭。 针对上述两大问题，马远方教授团队经过十余年潜心研究，研发出一种新型抗体融合蛋白-sDR5-Fc，可通过阻断肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）发挥心脏保护作用。大量动物模型结果显示，该融合蛋白可减少大鼠心肌梗死面积41%，减少小型猪心肌梗死面积67%，减少恒河猴心肌梗死面积76%。尤其令人兴奋的是，sDR5-Fc单次静脉用药可延长心梗模型恒河猴黄金救治期120分钟，且能显著提高后期心功能，防止心衰发生。 机制研究表明，sDR5-Fc一方面可直接阻断心梗后心肌细胞凋亡；另一方面，可同时抑制缺血区炎症反应。 研发团队已据此获批2项国家发明专利，申请1项PCT（美国）专利。目前，相关专利已成功转让，正在开展sDR5-Fc的临床前研究。未来，一旦新药研发成功，团队或因在国际上率先提出“TRAIL 作为心梗治疗新靶点”学说而抢占心血管疾病基础及应用研究高地。而该抗体药物也极有可能成为延长急性心梗黄金救治期、挽救患者生命、改善生活质量的特效药、必备药。这在产生经济效益的同时也必将产生不可估量的社会效益。 Science Translational Medicine 是国际转化医学领域顶尖杂志（2018年IF：17.16）。论文涉及的所有实验全部由团队人员在河南大学完成。 本工作得到了国家自然科学基金委、河南省教育厅、开封市科技局和河南大学支持。

盐碱、干旱、高温、冻害和洪涝等逆境胁迫严重影响作物的正常生长发育，是造成农作物减产和品质下降的主要原因之一，严重影响农业的可持续发展。另一方面，对于粮食作物和多数经济作物来说，其功能叶片中的同化产物和衰老叶片中的营养物质不断向产量器官的转运，对作物产量和品质性状的形成具有重要的作用，作物的过早衰老不仅直接影响粮食作物的产量和品质等要素，对于绿叶类作物和观赏花卉还会影响到其货架寿命以及观赏价值等。 克隆叶片衰老和逆境抗性相关基因，并利用生物工程技术调控其在主要经济作物中的表达方式和表达水平，是提高和稳定作物产量、改善作物品质性状的有效手段，具有重大的经济效益和社会效益。然而，很多衰老或逆境抗性相关基因在植物细胞中高表达后，在增强转基因植株对特定胁迫的抗性、延缓植株衰老的同时，往往伴随着对植株正常生长和发育的不利影响，如导致植株矮小、生长迟缓或产量下降等，导致该基因无法直接应用于抗逆作物的培育。如果可以特异性地表达这些基因，让它们在特定的发育阶段或胁迫条件下高表达，而在正常的生长过程中维持在较低的基础水平，可以大大提高它们在基因工程中的应用性。 课题组前期克隆了一个植物叶片衰老的负调控因子。在转基因植物中过表达该基因可以显著延缓植物的衰老，并赋予植物对高盐、干旱等胁迫的抗性，但是，转基因植物的生长发育受到明显抑制，导致该基因无法被直接应用于抗逆作物的育种工作。课题组前期还分离鉴定了一段含有 14 个氨基酸的多肽序列，命名为 WX01。我们对 WX01的功能研究发现其包含独特的蛋白降解信号，能够响应发育与环境信号，在转录后水平调控与它融合的目的蛋白的稳定性，从而使目的蛋白在光下正常旺盛生长的植株中降解、但在启动衰老或者高盐、高温和失水等多种逆境胁迫条件下特异积累。我们利用 WX01 与前述衰老负调节因子构建了融合基因 WX02，并转入模式植物拟南芥中，发现该融合基因可以恢复衰老负调节因子积累造成的植株矮小、生长抑制的表型，但是保留了其延缓衰老、促进光合和提高转基因植物对高盐、干旱等逆境胁迫的抗性的功能。课题组进一步将 WX02 融合基因转入经济作物大豆中进行功能验证，获得了可稳定遗传的多个株系单拷贝纯合转基因大豆材料。对转基因大豆的表型分析同样证明，WX02 转基因大豆对高盐、干旱胁迫的抗性显著提高。上述研究结果表明 WX02 融合基因在抗逆转基因作物新品种培育中具有重要的应用价值。围绕该项目已经申请了 2 项国家发明专利，1 项国际 PCT 专利，其中 1 项国家发明专利已经获得授权。 

由于大多数聚合物是非常易燃的材料，所以在很多应用场合都需要对其进行阻燃处 理。目前，聚合物常用的阻燃剂主要是卤素类阻燃剂（含Cl和Br的化合物），这类阻燃 剂虽具有较好的阻燃效果，但燃烧时会释放出大量烟雾和有毒有害气体，造成“二次灾 害”，其应用受到很大限制。 在安全、环保日益重要的今天，阻燃剂正朝着高效、低毒、低烟方向发展，大力发 展性能优异的磷、氮类阻燃剂就显得非常重要。我们通过多年研究，开发出以磷、氮元 素为主要核心成分的复合阻燃剂，可应用于塑料、橡胶、电线电缆、涂料、油漆、木材 等产品。 项目 所需的设备，如反应釜、过滤设备、干燥设备、粉碎设备、相关测试仪器等。

在构建一种在物理性和化学性等多重止血机制的协同作用下发挥优异的止血性能的材料， 它的止血将更为彻底有效，止血范围也将显著扩大。 该项目以具有强吸水性和体内酶促降解性的植物淀粉为原料，从成分设计和结构控制着 手，制备出具有多重功能的淀粉基微孔止血材料。一方面赋予材料多孔结构和高比表面积以快 速吸收血液中的水分，提高创面附近凝血因子的浓度而实现物理性止血；另一方面通过对微 孔淀粉改性和功能化处理，激发与血液有效成分进行反应，启动和加快内源性和外源性凝血途 径，实现化学性止血。该项目拓宽了淀粉在生物医学中的应用；同时该离子负载型淀粉基微孔 止血材料的成功研发，对有效控制动脉、静脉和实质性脏器等的大出血具有重要的临床意义和 实用性。

慢回弹填充泡沫是将聚氨酯泡沫在水溶性胶黏剂中进行浸渍、挤压、干燥后，得到具有慢回弹性的软泡材料。这种填充泡沫由于密度较大，对空隙进行填充后能够起到吸音、隔热的效果，而且由于其慢回弹的特性，在用作密封填充使用时，相比普通密封条具有更好的密封效果。这种泡沫广泛用于汽车门板、高铁密封及各种高端座椅等填充领域。本成果制备的胶黏剂具有水溶性好、浸渍效率高的特点，可以对开孔聚氨酯泡沫直接浸渍得到慢回弹填充泡沫。

肿瘤靶向性磁共振成像造影剂 肿瘤靶向性磁共振成像造影剂对肿瘤细胞具有强的亲和性，能主动地改变在体内的自然分布，导向并富集至肿瘤组织或细胞内，可被肿瘤摄取，实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度，造影效果好，用量低，毒性小。已经完成了造影剂的合成工艺和制剂研究，结构表征，毒性试验，小白鼠体内H22肝癌、艾氏腹水癌的肿瘤磁共振成像实验，小白鼠体内药物分布试验。结果表明，这类肿瘤靶向性造影剂能有效地检测肿瘤病变。属西药新药第一类。

噻磺隆是一种超高效除草剂，主要用于小麦田阔叶杂草的防除，每亩用量为有效成分1.5～2g，有效组分有很高的防治效果，噻磺隆除草剂在市场上具有很强的竞争能力。我校的合成技术分六步，几个中间体（如二氯丙腈、巯基乙酸甲酯、氨基噻吩以及噻吩磺酰胺）的制备方法与文献相比均有很多改进，使收率、含量有明显提高。合成条件温和，易于工业化生产。以三嗪计、噻磺隆收率60%，含量90%以上。原料立足国内，无特殊设备，三废量少且易于治理，工厂生产没有问题。该项技术通过小试鉴定，技术水平处于国内领先，易于国产化。投产后，将会有明显的经济效益和社会效益。产品生产成本约30万元左右，而每吨成药的销售价格达80～100万元，经济效益显著。