本项目基于前期在合成可降解聚氨酯、聚氨酯药物载体方面已取得的一些阶段性结果，发明了一种在泌尿系导管表面重构类似于人体抗菌肽天然免疫屏障的新型泌尿系管材。该装置属于医疗器械，适用于泌尿系疾病需要置入支架管或导管以预防感染、结石形成等多种临床状况。基于上述情况，该装置具有极高的临床价值；同时由于泌尿系植入物感染、结石形成等发病率高且上升趋势，因此该装置具有一定的经济效益与市场前景。 1.创新性： 1).跳出局部使用抗生素来控制导管相关泌尿系感染的思维定势，创新性地借鉴和模拟人体正常组织的天然免疫体系，在泌尿系导管表面利用泌尿系抗菌肽聚氨酯缓释体重构类似于人体的天然免疫屏障。有效避免了抗生素局部使用既无法降低导管相关生物膜的形成，而且会导致耐药菌株产生的严重问题。运用抗菌肽构建泌尿系导管表面天然免疫屏障的研究尚未见报道。 2).将制备新型水性含Gemini的可控生物降解聚氨酯作为抗菌肽类药物缓释载体，降低了聚氨酯载体材料的生产成本，减少了材料中残留溶剂产生的生物毒性，克服了现有聚合载体材料必须使用有机溶剂的难题，确保在装载抗菌肽时，其多级结构不因有机溶剂而被破坏，由此获得具有高活性的用于泌尿系统的抗菌涂层。这种新型的水性聚氨酯作为抗菌肽的载体优越性是现已有聚合物药物载体材料所不能媲美的，具有原创性。 2.先进性： 1).抗菌肽对比抗生素抗生物膜形成作用优势明显：抗菌肽作用于细菌细胞膜，导致膜通透性增大以穿透、杀灭细菌，细菌必须改变膜结构，即改变群组基因才能防御抗菌肽作用，而这几乎不可能；与抗生素相比，其具有抗菌谱广、抗菌机理独特、无耐药现象发生、适合局部使用等优点。 2).所选用抗菌肽组合均为人源性，且参与泌尿系抗感染天然免疫：对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、产气肠杆菌及阴沟肠杆菌均有明显抗菌活性，特别对革兰氏阴性细菌抗菌活性显著，甚至对于耐头孢类抗菌素的临床分离株大肠杆菌也表现出良好抗菌活性，抗菌肽均为人源性，且为小分子肽，在人类为高度保守基因序列，对人体细胞无毒害、均无免疫原性。 3).具备更加优越的全新抗菌肽装载技术：新型聚氨酯作为该类抗菌肽的载体优越性是目前已有聚合物药物载体材料不能媲美，前期研究已成功获得将各种疏水表面转变成亲水表面技术，表面极性提高，与聚氨酯材料粘结力显著提高，确保载有抗菌肽涂层与导管的表面能形成牢固粘结，完全实现新型可降解聚氨酯成功装载、缓释抗菌肽目的。 4).技术原创性强，占据同类产品技术制高点。 5).所涉及相关技术成熟，易于规模化生产，市场前景大。

慢性和严重疼痛的控制一直是人们亟待解决的医学难题。目前已有多种药剂用于治疗多样化的病理状态，这其中包括阿片、非甾醇类抗炎药、抗惊厥药、抗抑郁药、克他命等（Drugs 2007, 2121: 2133）。但是，这些药物的副作用限制了它们的临床用药剂量和降低了其治疗效果。除了进一步研究慢性疼痛的病理机制和鉴定药物本身的镇痛机制外，临床上更需要的是有效地、无毒的和没有中枢副作用的治疗慢性痛的新药物

帕金森病是一种是老年人群中常见的慢性、进行性、运动障碍性中枢神经系统疾病。帕金森病主要是由于大脑中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)为目前治疗帕金森病的主要药物．多巴胺不能够通过血脑屏障到达大脑治疗帕金森病，而 L-dopa 能够通过血脑屏障，到达中枢神经系统，并在体内脱羧酶的作用下转变为多巴胺，从而治疗帕金森病．常见的治疗帕金森病的药物多为 L-dopa 及其与其他药物的复合物，如美多芭、息宁等。在全球 500 强畅销药物市场中，抗帕金森治疗市场超过 20 亿美元。 来源于大肠杆菌的 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有较宽的底物范围，可以将 L-酪氨酸转化为 L-dopa，反应单向进行，产物均为 L 型，且该酶不会进一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最适底物，该方法催化生成 L-dopa 反应速率慢，到目前文献报道的最高产率为 12.5g/L，并不能实际生产应用。 前期本实验室通过对大肠杆菌芳香族氨基酸代谢途径进行改造，已获得从葡萄糖发酵生成 L-酪氨酸高产大肠杆菌菌株，发酵水平仅次于美国麻省理工学院与美国杜邦合作文献报道的 L-酪氨酸发酵水平.本课题对 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶进行突变改造，获得了一催化反应速度大幅提升的突变体。在 L-酪氨酸的代谢途径的基础上，含 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶突变体的大肠杆菌培养 38 小时转化生成左旋多巴产率即可达 50g/L 以上，且培养发酵简单易行为世界上首个采用此法可实现大规模工业应用的左旋多巴生产路线。目前左旋多巴市场价格约为50 万/吨，此法生产成本远低于左旋多巴市场价格。

本发明公开了一种突变型 KCNQ1，即 S140G-KCNQ1。还公开了利用 KCNQ1 来筛选心肌 KCNQ1 钾离子通道的抑制剂的方法，它包括步骤：（a）将（i）表达 KCNQ1 表达载体和 (ii)KCNE1 表达载体或 KCNE2 表达载体转入哺乳动物细胞；（b）在转化的哺乳动物细胞 的培养基中，添加候选物质，并测定添加前后的电生理钾离子流，其中，如果加入候选 物质后的电生理钾离子流减小，则表明该物质是心肌 KCNQ1 钾通道的抑制剂。该方法可 快速筛选治疗房颤的候选药物。

本发明涉及抗菌剂的制备，旨在提供一种介孔中空球形载银二氧化硅抗菌剂的制备方法。包括：将聚苯乙烯微球加入溶有十六烷基三甲基溴化铵的乙醇和去离子水混合溶液中混匀后加入氨水，逐滴加入正硅酸乙酯，所得溶液过滤、洗涤后干燥，得到二氧化硅微球包覆聚苯乙烯的复合粉体；粉体550℃保温得到中空二氧化硅微球；在避光条件下，将中空二氧化硅微球加入硝酸银溶液中浸泡，过滤后于干燥、升温至300～500℃得到介孔中空球形载银二氧化硅抗菌剂。本发明提高了银粒子的分散性和稳定性，有效解决了传统纳米抗菌粉体的团聚问题。同时，抗菌剂可以通过介孔缓慢释放出来，并能长期有效的保持银粒子的释放，从而起到持久抗菌的作用。

研发阶段/n本成果在国内首次建立了能同时检测动物尿中青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类、四环素类、大环内酯类、磺胺类和林可霉素等抗菌药物残留的微生物学快速筛选方法。本法对各类药物的检测限均低于或等于国家规定的最高残留限量标准。通过系列工艺研究及放大试验、稳定性考察、动物给药及残留实样考核等研究，研制的试剂盒假阴性率为0，假阳性率为7%以下，保质期不低于6个月，与国外同类产品相比，该试剂盒的灵敏度、假阳性率、假阴性率和重现性等更好。技术水平：鉴定成果（成果鉴定号：农科果鉴字（2008）第52号，该成果总体

在人类发展的长河中，细菌感染曾经夺去无数人的生命。自从青 霉素问世以来，大量的抗菌药物不断涌现，在细菌感染疾病的治疗中 发挥了极大的作用。但是由于抗菌药物的不合理应用，导致细菌耐药 频繁发生，甚至耐药倾向性产生的速度远远超出抗菌药物的研发速 度。细菌耐药性已经成为全球严重的公共卫生问题。特别是―超级细 菌‖的出现，使人类面临无药可用的窘境。因此除了规范抗菌药物的 使用外，迫切需要开发具有新作用机制并且不受传统耐药机制

帕金森病是一种是老年人群中常见的慢性、进行性、运动障碍性中枢神经系统疾病。帕金森病主要是由于大脑中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)为目前治疗帕金森病的主要药物．多巴胺不能够通过血脑屏障到达大脑治疗帕金森病，而 L-dopa 能够通过血脑屏障，到达中枢神经系统，并在体内脱羧酶的作用下转变为多巴胺，从而治疗帕金森病．常见的治疗帕金森病的药物多为 L-dopa 及其与其他药物的复合物，如美多芭、息宁等。在全球 500 强畅销药物市场中，抗帕金森治疗市场超过 20 亿美元。来源于大肠杆菌的 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有较宽的底物范围，可以将 L-酪氨酸转化为 L-dopa，反应单向进行，产物均为 L 型，且该酶不会进一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最适底物，该方法催化生成 L-dopa 反应速率慢，到目前文献报道的最高产率为 12.5g/L，并不能实际生产应用。前期本实验室通过对大肠杆菌芳香族氨基酸代谢途径进行改造，已获得从葡萄糖发酵生成 L-酪氨酸高产大肠杆菌菌株，发酵水平仅次于美国麻省理工学院与美国杜邦合作文献报道的 L-酪氨酸发酵水平.本课题对 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶进行突变改造，获得了一催化反应速度大幅提升的突变体。在 L-酪氨酸的代谢途径的基础上，含 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶突变体的大肠杆菌培养 38 小时转化生成左旋多巴产率即可达 50g/L 以上，且培养发酵简单易行为世界上首个采用此法可实现大规模工业应用的左旋多巴生产路线。目前左旋多巴市场价格约为50 万/吨，此法生产成本远低于左旋多巴市场价格。

成果简介： 本项目确定了盐酸莫西沙星的合成路线和产业化工艺，建立了具有实用价值的盐酸莫西沙星的立体选择性合成方法。对盐酸莫西沙星的合成工艺进行了优化研究，对其结晶工艺、杂质谱、晶型进行了研究，对其进行了结构确证并且中试放大、对盐酸莫西沙星原料药稳定性及质量标准进行研究，完成了盐酸莫西沙星注册报批资料总结与撰写。