Abeta 寡聚体是引起阿尔茨海默症（Alzheimer’s diseases, AD，又称老年痴呆症）早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。本项目为研制识别 Abeta 寡聚体的构象特异性单克隆抗体，目的是获得具有我国自主知识产权的特异性识别不同来源的（包括体外合成、培养细胞分泌和脑组织来源）Abeta 寡聚体，对寡聚体的亲和力为单体的 100 倍以上。目前，我们已经得到几株分别针对 Abeta 低分子量、高分子量寡聚体和原纤维的单克隆抗体，进一步的实验正在进行。 本项目的技术创新点为：可识别 Abeta 寡聚体多个构象性表位。 与同类技术产品或成果比较：目前国内外商品化或处于实验室研发阶段的淀粉样Abeta 肽单克隆抗体已经有一些报道，但是大部分针对线性表位，不能够优先识别寡聚体。某些实验室有构象特异性的单克隆抗体，但是还没有明确的早期诊断和治疗效果。比如，国内外开展 AD 研究常用的单克隆抗体 6E10 和 4D8 等，都是针对线性表位，不能够满足特异性识别 Abeta 寡聚体和构象特异的蛋白形式。 Abeta 单克隆抗体 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是国外报道的同类产品，能够分别特异性分辨不同分子量范围的寡聚体、原纤维以及纤维等成分，部分抗体已经应 用到细胞实验和动物实验，初步证明有良好的抵抗氧化应激和改善 AD 转基因动物学习记忆行为障碍的作用。我们获得的单克隆细胞株具有与国外产品相似的生物学活性，可为企业提供大量的不同特异性的单克隆抗体，用于实验室和临床研究。

骨肉瘤（osteosarcoma）是一种恶性罕见肿瘤，也叫成骨肉瘤，较常见发生在20岁以下青少年或儿童的一种恶性骨肿瘤，是儿童和青少年恶性肿瘤死亡率第二高的疾病，仅次于血液疾病。骨肉瘤虽然是一种小众恶性肿瘤，却有40多个亚型，发病机制复杂，发病原因不清，药物靶点未知，临床表现为成熟的成骨细胞无法正常生长为组织骨细胞而发生癌变。骨肉瘤最早的治疗手段是外科手术，采取截肢保命进行治疗，也有采取化疗和放疗方法，但5年生存率都极差。目前，国内外最先进的骨肉瘤治疗方法通常采用手术联合化疗，可使病人治疗后5年生存率有极大改善，提高至60-70%，但治疗后极易复发，且癌症转移率高达80%（其中90%为肺部转移），这导致一旦病人复发预后极差。在过去二十多年里，尽管通过增加化疗剂量、变更次数以及建立美、日、欧多国协同诊疗机制（中国未受邀参与此计划）等调整治疗方法，但生存率并没有进一步提高。一些新兴疗法，如基因和免疫疗法等，由于个体差异和生物安全性等原因，目前也不能满足临床治疗要求。因此，本项目针对骨肉瘤开发小分子靶向药物，在实验室所构建的自有知识产权的结构多样性立体共价键抑制剂库基础上，通过表型筛选发现系列新型高选择性、高亲和性骨肉瘤共价键抑制剂分子，目前已开发针对不同亚型骨肉瘤细胞系SASJ-1，143B， MG63， MMNG/HOS和HOS的选择性抑制剂，其中一个系列完成动物实验水平的药效学和初步毒性评估，显示出良好的体内有效性和低毒，获得了与现有上市药物索拉菲尼（用于转移性肾癌的多把点药物）在骨肉瘤上更好的药效（52.9%的体内抑制效果）和药物耐受性，而且还可以进一步抑制骨肉瘤的肿瘤迁移。 骨肉瘤约占骨恶性肿瘤的33%，美国每年新增患者约1500名，中国每年新增患者约5000名。 多发于十几岁及以下的青少年 发病隐匿，发现疼痛或者肿块时已是中晚期 预后极差，诊断时出现转移的患者存活率低于30%转移率高达80%

精氨酸脱亚胺酶（Arginine deiminase，EC 3.5.3.6，ADI）因其可以作为 精氨酸营养缺陷型肿瘤细胞（如：肝癌、黑素瘤）的靶向治疗药物而受到广泛关注。目前，进入癌症临床研究的仅有支原体来源的 ADI，处于临床三期试验。本项目从自然界筛选到产精氨酸脱亚胺酶的变形假单胞菌，在大肠杆菌实现 了该酶的重组表达，采用该重组 ADI 进行体外和小鼠体内抗癌活性研究，对肝癌细胞人肝癌细胞系 HepG2 和小鼠肝癌细胞系 H22 有显著抑制作用。基于简便灵敏的 96 孔板高通量筛选模型，筛选在体内生理条件下具有较高酶活以及底物亲和性的精氨酸脱亚胺酶突变株，采用随机突变、定点突变等非理性和半理性的蛋白质定向进化手段，获得了最适 pH 由 6.0 提高至 7.0，在生理中性条件下（pH 7.4）酶活力较野生型 ADI 提高了 33 倍以上的 ADI 突变株，比活力为 15－17 U/mg。该改造后的 ADI 的 PEG 化和小鼠实验正在进行中。 

高校科技成果尽在科转云

缺血性脑卒中是人类致死和致残的主要疾病之一。本课题针对异吲哚酮类化合物进行构效研究及活性 筛选。已申请 国内专利及国际PCT，且已申请美、欧等11国专利并获7个国家授权。现已按化药1.1类开展临床前研究， 已初步完成合成工艺优化、制剂处方与工艺及初步质量评价和药效评价。

2020年3月13日，华东理工大学药学院/上海市新药设计重点实验室李洪林团队和武汉大学病毒学国家重点实验室徐可团队合作，在生物预印本网站bioRxiv上发表题为“Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2”的研究成果，报道了一类的抗新冠病毒候选药物和老药品种。   鉴于老药来氟米特和特立氟胺已在临床上广泛用于类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、多发硬化症等多种自身免疫性疾病的治疗，与糖皮质激素、羟氯喹、甲氨蝶呤等免疫抑制剂相比，来氟米特的副作用较少，可长期服用，安全可靠；且此类药物作用机制及药效明确，作为临床急用，合作团队已建议武汉大学附属人民医院开展来氟米特在新冠病毒肺炎中度和重症病人中临床试验研究，并已在中国临床试验中心完成注册申请（临床注册号：ChiCTR2000030058）。该研究受到了国家重点研发计划（2018FYA0900801,2018ZX10101004003001,2016YFA0502304），国家自然科学基金项目（31922004, 81825020,81772202）及国家“重大新药创制”科技重大专项（2018ZX09711002）的资助。

Abeta寡聚体是引起阿尔茨海默症（Alzheimer’s diseases, AD，又称老年痴呆症）早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。本项目为研制识别Abeta寡聚体的构象特异性单克隆抗体，目的是获得具有我国自主知识产权的特异性识别不同来源的（包括体外合成、培养细胞分泌和脑组织来源）Abeta寡聚体，对寡聚体的亲和力为单体的100倍以上。目前，我们已经得到几株分别针对Abeta低分子量、高分子量寡聚体和原纤维的单克隆抗体，进一步的实验正在进行。 本项目的技术创新点为：可识别Abeta寡聚体多个构象性表位。 与同类技术产品或成果比较：目前国内外商品化或处于实验室研发阶段的淀粉样Abeta肽单克隆抗体已经有一些报道，但是大部分针对线性表位，不能够优先识别寡聚体。某些实验室有构象特异性的单克隆抗体，但是还没有明确的早期诊断和治疗效果。比如，国内外开展AD研究常用的单克隆抗体6E10和4D8等，都是针对线性表位，不能够满足特异性识别Abeta寡聚体和构象特异的蛋白形式。 Abeta单克隆抗体NU系列、NAB61、A11以及OC等是国外报道的同类产品，能够分别特异性分辨不同分子量范围的寡聚体、原纤维以及纤维等成分，部分抗体已经应用到细胞实验和动物实验，初步证明有良好的抵抗氧化应激和改善AD转基因动物学习记忆行为障碍的作用。我们获得的单克隆细胞株具有与国外产品相似的生物学活性，可为企业提供大量的不同特异性的单克隆抗体，用于实验室和临床研究。 应用范围： 主要应用于阿尔茨海默症的基础研究、临床诊断与早期防治。目前国际上还没有客观的AD实验室诊断指标和疗效确切的AD单克隆抗体药物。除满足AD发病机制的基础研究外，在本项目的基础上，可以形成AD诊断试剂、普查与筛查试剂盒、抗阿尔茨海默症基因工程药物以及疗效检测手段。我国已进入老龄化社会，据有关部门估算，到2050年，用于AD病人的费用将超过100亿元人民币。本项目的开发与应用，将会为我国有效预防和控制老年痴呆症，提供技术基础，带来很大的市场潜力和经济效益。

已有样品/n该项目提供了一种新型低辐射薄膜，分别采用金属薄银层来抑制长波长红外波和短波长紫外波的透射，采用周期性结构来增强可见光波段的透射；对可见光的透射率达到70~96%，对紫外波段的透射率降低到15%、对780nm~1200nm 红外波段的透射率降低到10%以下、对1200nm~3000nm 红外波段的透射率降低到25%以下，层数显著降低，很大程度上缩减了成本，简化了工艺流程。该项目提供的薄膜具有防紫外线、透明和

低辐射玻璃就是在玻璃表面形成一层低辐射薄膜。这层薄膜对可见光有较高的透过率，一般超过50%，而对室温下黑体辐射峰值波长10 ?m附近的远红外线有很低的辐射系数，或称发射系数、发射率等。这样就可以保证室内热量不会通过辐射传递的室外，也可在夏季阻止室外高温通过辐射传递到室内。配合以中空、真空玻璃和隔热窗框，可以达到节能效果。      几乎所有的透明导电膜都是低辐射膜，如常用的ITO（氧化铟锡）、AZO（掺铝氧化锌）、SnO2等。在可见光波段，光吸收非常小的Ag膜也可以构成低辐射膜，但需要在前后表面增加介质膜，抵消光反射。      按工艺技术，低辐射玻璃又分为离线镀膜和在线镀膜两类。在线镀膜指的是在浮法玻璃生产线的末端，增加一个CVD室，利用玻璃的高温使得气体分解形成一层氧化锡透明导电薄膜。氧化锡的辐射系数大约为0.2左右，远低于普通白玻璃的0.87。在线镀膜低辐射玻璃由于辐射系数高、透过率低、反射和透过光颜色调整范围小等因素，只能用在要求低的场合。其优点是抗氧化能力超强，而且耐磨性能好，可单层应用，国内在线镀膜低辐射玻璃生产线有数十条。离线镀膜低辐射玻璃指的是采用磁控溅射方法，在玻璃表面形成一层低辐射金属膜和相应的保护介质膜。这种低辐射玻璃的辐射系数低，可见光透过率高，颜色可以随意调整，因此得到广泛应用。离线镀膜低辐射玻璃的基本结构        常温下，黑体辐射的中心波长约10?m。在这个波长下，绝大部分金属的辐射系数都是非常低的，如Ag/Cu/Au/Al/Mo/W/Ta/Nb/Zr/Ni/Fe，都可以用到太阳能集热管中的低辐射层。能用于玻璃中的却只有Ag，因为只有Ag有很小的可见光吸收率。降低辐射系数的简单方法是增加银层厚度，但简单的增大银层厚度会导致可见光反射率大幅度增加。离线双银低辐射玻璃的结构      中间介质层较厚，两侧较薄，这就构成了双银低辐射玻璃。再增加一层银，还可以构成三银低辐射玻璃。由于银的折射率实部不是零，银层是有吸收的，银层双银和三银低辐射玻璃的辐射系数虽低，但光的透过率却大幅度降低。离线单银软膜结构      最早的低辐射玻璃结构，以氧化锌为介质层，其最大特点是，沉积速率快。因为折射率较低，可见光透过谱窄，一般采用双银结构来扩大谱宽。抗氧化能力低，须要24小时内封成中空结构。离线单银硬膜结构      第二代低辐射玻璃，特点是，采用等离子喷涂导电低价氧化物靶，靶材成本高。折射率高，可见光透过谱宽，单银就可以满足要求。采用双银或三银结构的效果更好，但透过率低得多，不适合民居。抗氧化能力较低低，也须要24小时内封成中空结构，基本不能钢化。      为了防止在上层氧化钛沉积中银层氧化，需增加一层约3nm的金属层，可用Cr或Ni等。该金属层使得辐射系数和透光率指标大幅度降低。可异地加工和钢化的硬膜结构      较晚出现的结构，采用SiAl靶反应溅射沉积，沉积速率与低价氧化钛靶相近。因为是非晶结构，抗氧化能力强，可以异地封接和钢化处理，也可非中空应用。高硅硅铝靶需要等离子体喷涂制备，成本高。透光谱性能和损耗相互矛盾，总体光学性能比氧化钛结构差。铝和硅都不能与氮气直接反应，氮气被电子碰撞后形成原子氮，可与铝或硅反应，这就要求气氛中氮含量很高，结果氮气电离比例较高，使得靶表面氮化，导致溅射速率大幅度降低，需要增加靶数，导致设备成本提高，电源功率提高。可异地加工和钢化的另一种结构      特点：最外面增加一层抗氧化的SiAlO，10纳米就足够了。金属靶反应溅射      采用纯金属靶进行反应磁控溅射是降低成本的最有效方法。在已知的常用金属中，锌族、钒族中的钽、钛族中的铪、铬族、锰族、铁族进行磁控反应溅射时，具有可以接受的速度，但其中只有氧化钽和氧化锌具有较好的耐压和介电特性。氧化钽的溅射产额可达到0.2，是可以接受免得。而具有很好绝缘和介电特性的氧化硅、氧化铝、氧化镁，氧化锆以及具有最大介电常数和折射率的氧化钛都难以用磁控反应溅射沉积。氮化硅产额可以达到0.12，尚可接受，但氧化硅只有0.03，约为硅的二十分之一。氧化钛和氧化铝都小于0.015，不到金属铝的百分之一，氧化镁更是小于0.005，不到镁的千分之一。各种材料的溅射产额 材料产额Ti0.6  (600V)TiO20.01 (300V)AI1.25 (600V)Al2O30.01 (300V)Si0.5  (600V)SiO20.03 (300V)Si3N40.12 (300V)      溅射沉积时，单质靶电压较高，而氧化物和氮化物靶电压较低，电压基本按实际情况列出。溅射过程      靶材为低价氧化钛，因此溅射气氛中需要的氧气含量低得多，靶表面溅射面积远小于衬底面积，因此一般不继续氧化，被溅射粒子以原子或分子形式飞向衬底，氧气分子可以向靶和衬底入射，将到达衬底的粒子充分氧化。       硅铝靶溅射中，正氮离子飞向靶面，将靶面氮化。被溅射粒子大部分以分子或原子形式飞向衬底。被溅射出的硅原子不能在空中与氮结合，大部分到达衬底后再与氮原子结合。由于硅和铝不能与氮分子反应，因此靶面必须完全氮化才能得到纯氮化物薄膜，导致溅射速率变慢。硅铝靶的另一个问题是高硅硅铝靶需要等离子喷涂方法制备，靶材成本远高于金属靶。拉制成型的合金靶材中，硅含量难以超过60%。高铝组分的硅铝靶溅射非常慢，而且折射率低，不能用于低辐射玻璃的制备。解决低硅含量硅铝靶的溅射沉积问题是一个大的挑战。         靶材为纯钛，被溅射粒子大部分已原子形式飞向衬底，氧气分子可以向靶和衬底入射，分别将靶面和到达衬底的粒子氧化。金属表面形成的氧化钛极难溅射，导致沉积速率极慢。低辐射玻璃面临的难题       到目前为止，低辐射玻璃，尤其是高档低辐射玻璃主要用于宾馆、写字楼、医院中。这类建筑中，单窗面积较大，窗框所占面积比例小，低辐射玻璃效果明显。此类建筑所需的玻璃呈现逐年缩减的趋势。扩大民居领域的应用，才是正路。民居的特点是单窗面积小，一般不会超过1平米，一般0.5平米。这种窗中，低辐射玻璃的节能效果并不明显，只有大幅度降低价格，才能与效果匹配。世界性难题       大面积衬底上，氧化镁、氧化铝、氧化钛等材料的金属靶反应磁控溅射被认为是一个解决不了的世界性难题，早已经没人尝试解决，转而寻求一些替代方法，如前面所述。       第一个解决该问题的人是我们，可追朔的上世纪80年代，但结果一直没有发表。首先发表此类结果的是皇明公司，他们解决了在高温集热管表面沉积氧化铝减反层问题，而且速度非常高。解决此问题的是一个刚出校门不久的女孩儿，初生牛犊不怕虎，硬试出来的。最初是尝试用铝靶反应溅射沉积氮化铝，从原理上讲，这是不可能的。氮化铝不行，就用氧化铝试试，结果就成功了。虽然减反射效果不如氮化铝，但可以用。集热管太阳能吸收膜沉积中，靶基距非常大，这是其成功的基本条件。由于不懂得其中的道理，仅限于在太阳能集热管这一特殊条件下应用，而不能推广到其它领域。圆柱形金属靶反应溅射的优势       如果能实现钛、锆、铝、硅等薄膜的金属圆柱靶反应磁控溅射，对薄膜产业的影响是革命性的，带来的好处包括：      （1）圆柱靶适合大面积衬底上薄膜沉积，适用于大规模生产。      （2）采用金属靶的成本远低于导电介质靶，构成降低成本的次要因素。      （3）可实现高速溅射沉积，设备规模减小，大幅度降低设备成本，是降低成本的首要因素。      （4）大幅度降低用电量，构成降低成本的次要因素。