|
搜索
搜 索
高等教育领域数字化综合服务平台
靶向Pim蛋白激酶抗肿瘤药物设计合成及活性研究
恶性肿瘤是严重危害人类健康的一类疾病，尽管自1942年耶鲁大学的Gilman等首次证明盐酸氮芥对小鼠Gardner淋巴瘤有治疗作用以来，肿瘤的药物治疗取得了长足的进展，并成为当前临床治疗不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗遇到的主要障碍。新的作用靶点和作用机制的创新抗肿瘤药物的研发是改变肿瘤治疗现状的重要途径，也是新世纪抗肿瘤药物研究的主导方向。 根据前期合成构效关系的研究基础上，对靶点Pim蛋白激酶进行合理药物设计。结合Pim-1蛋白晶体结构的对接研究，构建新的类似化合库。通过对候选化合物库进行虚拟筛选和系统地体外酶水平和细胞水平实验，进一步研究构效关系，提炼3D药效团。对筛选出的1-2个成药性高的化合物进行激酶选择性研究和体内抗肿瘤药效学实验，为一类基于新靶点药物研发提供重要依据。 通过研究建立一套快速、有效针对Pim激酶的药效团模拟，虚拟筛选的组合化学方法学。通过系统研究候选化合物结构、分子量大小、成药性和功能基等因素与细胞、酶抑制能力以及毒性大小等的关系，筛选出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制剂，用于肿瘤模型的综合考察。为进一步开发具有自主知识产权的针对抗肿瘤药物，奠定良好的应用基础。在已建立小鼠肿瘤模型上，综合考察Pim激酶抑制剂在体内对肿瘤的治疗效果。为Pim激酶在动物体内的新功能探讨提供更多的理论依据和实验基础。 通过本项目的实施，将获合成50个以上TZD类似物，经过体外和体内筛选，争取获得 1-2个结构新颖、具有高活性，毒副作用较低的抗肿瘤药物的候选化合物。通过探讨噻唑二酮类化合物结构与激酶选择性的关系，以及通过肿瘤动物模型的研究，进一步丰富Pim激酶的新功能及通过新的信号通路调控肿瘤细胞生长抑制凋亡的研究内容。
四川大学
2016-04-15
优质双低油菜天油杂2号（源油杂2号）
研发阶段/n天油杂2号是由不育系195A和恢复系7-23选育而成，2004-2005年参加江西省油菜区域试验，亩产135.95公斤，比对照中油杂2号增产10.96%，增产显著，居试验首位；2005-2006年参加江西省油菜区域试验，平均亩产135.80公斤，比对照中油杂2号增产20.09%，达显著水平，居试验首位；两年平均亩产135.88公斤，比对照增产15.34%。两年平均含油量40.18%，硫甙含量为21.85?mol/g，芥酸含量为0。2007年通过江西省和重庆市品种审定，审定名称分别为天油杂
华中农业大学
2021-01-12
具有植物生长调节活性的化合物及其制备
可以量产/n该项目公开了一种具有植物生长调节活性的化合物，该化合物具有通式（Ⅰ）的结构，通式（Ⅰ）中，R、R1为苯环上的各种取代基，R代表氢原子、烷基、氟原子，氯原子、硝基、三氟甲基，R1代表氢原子、氟原子，该化合物是通过将盐酸β—胍乙醇与取代苯异腈酸酯反应制备得到的。本发明还提供了化合物作为植物生长调节剂有效成分的应用
华中农业大学
2021-01-12
大米蛋白生产技术及大米蛋白开发保健食品生产技术
成果描述：淀粉和蛋白质是大米的主要成分，蛋白质占8％左右。大米蛋白的开发都具有广阔的市场前景和很高的附加值。大米蛋白的价值主要体现在它的低过敏性，无色素干扰，具有柔和而不刺激的味道及它的高营养价值上。它富含人类所需的必需氨基酸，尤其赖氨酸的含量高于其他粮谷类。大米蛋白的生物价高达77，在粮食作物中占第一位，而且可以与猪肉（生物价74），牛肉（生物价69）相媲美。正是由于大米蛋白的低过敏性和高营养价值，其市场需求量日趋增加，若作为大米深加工的副产品，必将大大提高大米价值。大米蛋白的应用也越来越广泛，如制成大米蛋白粉、水解大米蛋白、大米改性蛋白、高附加值肽、生物活性肽、抗性蛋白等。作为多种食品的添加剂，如混合饮料、布丁、冰激凌、婴儿食品等的添加剂。市场前景分析：食品市场。与同类成果相比的优势分析：生产的大米蛋白符合相关质量标准，颜色米白色，有天然米香味，可作为保健食品原料也可直接加工成人体服用的大米蛋白。 从大米蛋白延伸出来的大米多肽或氨基酸产品符合质量标准，可最为保健食品的原料，生产多肽，氨基酸胶囊，口服液产品，也可开发出大米多肽饮料这样的新型保健饮料。
四川大学
2021-04-10
关于冷冻电镜解析的人源蛋白酶体组装的变构选择机制
蛋白酶体是细胞用来调控特定蛋白质的浓度和清除错误折叠蛋白质的主要机制，是细胞中最普遍的不可或缺的大型 蛋白复合机器之一，也是迄今为止发现的最大的蛋白降解机器。 蛋白酶体全酶是由盖子 (Lid)和基座(Base)亚复 合体组成的调控颗粒RP(Regulatory Particle)所激活。基座亚复合体在组装过程中最重要的一个步骤是异质六 聚AAA-ATPase环的组装。这个过程至少需要被PAAF1, p28/gankyrin, p27/PSMD9和S5b这四种调控颗粒(RP)组 装伴侣蛋白分子所引导。天然的自由态19S调控复合体的构象存在大量的亚稳定态，并表现出大幅度的局部构象涨 落，使冷冻电子显微镜技术成为解析其结构的唯一手段。利用 冷冻电镜解析人源蛋白酶体全酶的基础上（见PNAS 2016, 113: 12991-12996），利用他们自主开发的基于统计 流行算法的高性能计算软件ROME（见PLoS ONE 2017, 12:e0182130）与优化的冷冻电镜处理方法对p28-RP复合 体细微动态构象进行深度分类，共解析出了1个4.5-? p28绑定的调控颗粒（RP）非AAA的亚复合体，3个近7-? p28 绑定的完整RP结构，1个亚纳米精度下的非p28绑定的完整RP结构以及7个亚纳米精度下的由Rpn1-p28-AAA组成的p28 绑定RP的亚复合体的动态构象。观察到自由态RP调控颗粒中p28-绑定的AAA环并没有组成的闭 环孔状通道，而是自发地在Rpt2-Rpt6和Rpt3-Rpt4界面上形成多个由“开”到“关”的拓扑变构。
北京大学
2021-04-11
有关冷冻电镜解析的人源蛋白酶体26S全酶高分辨三维动态结构的研究
蛋白酶体是细胞中用来调控特定蛋白质的浓度和清除错误折叠蛋白质的主要机制的核心组成部分，是细胞中最普遍的不可或缺的大型全酶超分子复合机器之一，也是迄今为止发现的最大的蛋白降解机器。人源蛋白酶体全酶包含至少64个亚基，由盖子 (Lid)和基座(Base)亚复合体组成的调控颗粒RP(Regulatory Particle)所激活。2016年，该课题组与其合作者在《美国科学院院刊》报道了人源蛋白酶体的基态近原子分辨的冷冻电镜结构，以及三个亚纳米分辨的RP-CP亚复合体亚稳或过渡态的共存结构，并首次发现其中一个亚稳态构象的CP的底物转运通道处于开放状态（见PNAS 2016, 113: 12991-12996）。这一发现被德国马普所Baumeister课题组及其合作者在2017年的一篇《美国科学院院刊》论文中通过酵母蛋白酶体全酶的冷冻电镜亚纳米精度分析进一步证实、引用和比较（见PNAS 2017, 114, 1305-1310）。然而，在这些工作中，CP开放态的全酶结构离近原子分辨还有较大距离，未能充分揭示人源蛋白酶体全酶的激活后的运动行为。毛有东、欧阳颀课题组及其合作者在前期工作的基础上，利用他们自主开发的基于统计流行算法的高性能计算软件ROME（见PLoS ONE 2017, 12:e0182130）与优化的冷冻电镜处理方法，对ATP-γS结合状态下的人源蛋白酶体的全酶冷冻电镜单颗粒数据展开了深入分析，得到了6个共存的动态结构，其中包括3.6埃分辨率的基态结构，3.5埃的开放态CP结构，和三个CP开放态对应的亚稳简并态全酶4.2埃，4.3埃和4.9埃的结构。另外两个中间态结构分辨率为7.0埃和5.8埃。三个CP开放态对应的全酶结构的主要差别在于位于RP的AAA-ATPase激酶马达模块，伴随其不同的构象变化，至少有四个ATP-γS分子稳定结合在不同的AAA-ATPase亚基上，为其在不同核酸结合状态下形成的非稳定动态构象提供了重要证据。该研究首次观察到位于AAA-ATPase激酶马达模块中心的底物转运通道呈现从螺旋到鞍形不同的拓扑结构变化，为进一步分析底物和蛋白酶体全酶的相互作用奠定了重要基础。人源蛋白酶体全酶AAA-ATPase马达模块中心的底物转运通道发生大幅度的拓扑变构
北京大学
2021-04-11
结核杆菌蛋白酶体调控复合体ATPase作用机理
Mpa六聚体除了与真核生物蛋白酶体调节颗粒Rpt1-Rpt6蛋白六聚体以及古细菌PAN蛋白六聚体具有一定的结构同源性之外，还具有一些明显不同的结构特征：（1）结核杆菌Mpa具有形成双环的两个串联寡核苷酸/寡糖结合（OB）结构域，而古细菌蛋白酶体相关ATPase调控颗粒（PAN）和真核生物蛋白酶体ATPase调控颗粒复合体（Rpt1-6）每个蛋白亚基都只具有单个OB结构域；（2）Mpa在具有蛋白酶体活化功能的C末端之前具有一个泛素样的β-grasp结构域，而古细菌PAN和真核生物Rpt1-6蛋白复合体并不具有这样的一个β-grasp结构域 由于β-grasp结构域的存在，Mpa六聚体中各个蛋白亚基C末端被埋在结构核心中而没有暴露在蛋白复合体结构的表面，这就影响了C末端的GQYL基序与20S 蛋白酶体复合体的对接，从而阻碍了六聚化的Mpa与七次对称的28聚体的蛋白酶体相互作用。我们通过功能研究进一步解释了为什么单独的Mpa六聚体在体外情况下不能有效结合蛋白酶体核心颗粒并启动蛋白质特异性降解，结合晶体结构域功能研究，我们提出了结核杆菌蛋白酶体ATPase调控颗粒Mpa与20S蛋白酶体复合体这一分子量超过1100KDa蛋白质机器的作用模型
南方科技大学
2021-04-13
饲料蛋白质在反刍动物瘤胃内周转规律和利用机制的研究
本研究成果是立足我国蛋白质饲料资源短缺、人畜争粮、畜禽对饲料蛋白质利用率低以及动物粪便中含氮物质排放污染环境等现实问题，开展的以提高饲料蛋白质消化率、减少粪尿氮排放，和提高饲料蛋白质资源利用率为主要目标的系列研究，获 2012 年江苏省科学技术三等奖。该成果提高反刍动物生产率 5-10%、 N 素减排 5-7%。
扬州大学
2021-04-14
一种丝腺蚕丝蛋白的提取方法
本发明公开了一种丝腺蚕丝蛋白的提取方法。将五龄熟蚕在水中浸死后，置于在一定温度下放置，直至丝腺体凝固后解剖取出；将得到的中部丝腺蚕丝蛋白原料用蒸馏水清洗，除去蚕体组织杂质，获得中部丝腺蚕丝蛋白；将得到的后部丝腺蚕丝蛋白原料用蒸馏水清洗，得到的后部丝腺蚕丝蛋白为后部丝腺丝素；将中部丝腺蚕丝蛋白中的外层进行剥离，外层剥离得到的蚕丝蛋白为中部丝腺丝胶，剥离剩余得到的内部蚕丝蛋白为中部丝腺丝素。本发明方法简单有效，避免了熟蚕直接解剖时丝腺蚕丝蛋白粘性而引起的操作不易性，具有劳动强度低、提取效率高、产物易干燥和保存等特点；其成品可用于食品、化妆品、组织工程、载药系统等多种领域，应用范围广。
浙江大学
2021-04-11
一种塑性丝胶蛋白膜的制备方法
本发明涉及一种塑性丝胶蛋白膜的制备方法。目前还没有一种工艺简单、制备条件温和、无有毒化交联剂、有较好的力学性能的塑性丝胶蛋白膜的制备方法。本发明的特点在于：依次包括如下步骤：（1）将蚕丝蛋白原料置于浓度为7-11mol/L的LiBr溶液中，于30-100℃的条件下溶解处理0.25-15min，得到不溶胶状物；（2）将步骤（1）中得到的不溶胶状物取出，用蒸馏水洗涤数次，除去不溶胶状物中的LiBr分子，得到丝胶蛋白胶体；（3）将步骤（2）中得到的丝胶蛋白胶摊开铺平，干燥后制得塑性丝胶蛋白膜。本发明的工艺简单、制备条件温和、不添加任何化学交联剂而获得具有较好力学性能的塑性丝胶蛋白膜。
浙江大学
2021-04-11