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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
一种多自由度开关功放大负载差异情况下的分步协同控制方法
本发明公开了一种多自由度开关功放大负载差异情况下的分步协同控制法。此方法适用于任何负载差异过大且多路输出的开关功率放大器。在同步精确控制法的基础上采用分布协同控制法,用来解决实际负载差异过大导致系统运行剧烈振动的问题,其特征在于:分步协同控制算法实现负载差异过大情况下大负载自由度和小负载自由度先后启动。先启动大负载相的电流控制,同时保持小负载相处于静止状态。实时监测大负载相的实际电流值,当实际电流达到给定电流的预设范围边界时,再启动小负载相的电流控制。同步精确控制其他相负载的电流,公共桥臂独立运作,开关状态与电流误差绝对值最大的那一相负载桥臂匹配。负载桥臂的运作变化取决于电流误差信号的极性和电流误差绝对值最大相的电流变化状态,依据设定的容差范围对所有负载电流进行同步精确控制。
南京工业大学 2021-01-12
一种崩塌落石模型试验装置
成果描述:本发明公开了一种崩塌落石模型试验装置,由全角度旋转斜面(1)和可调节全角度旋转斜面(1)的坡角、坡高和坡型的辅助支撑机构组成;全角度旋转斜面(1)由前板(10)和后板(11)通过合页连接器(12)铰接构成;所述辅助支撑机构包括:小底板(4)和设置于小底板(4)上的支座(3)构成的第一支承、中底板(6)和设置于中底板(6)上的具有弧形滑槽的中立板(5)构成的第二支承、大底板(9)和设置于大底板(9)上的具有弧形滑槽的大立板(8)构成的第三支承;本发明装置可改变坡角、坡型、坡高,可研究不同坡体结构条件对崩塌落石块体运动特性的影响,联合振动台可研究地震条件下崩塌落石的相关特性,试验装置结构简单,安装、拆卸容易,操作性强,具有广阔的推广前景。市场前景分析:轨道交通基础设施建设领域。与同类成果相比的优势分析:技术先进,性价比较高。
西南交通大学 2021-04-10
摩擦界面的声子传递理论与能量耗散模型
该成果获2018年度国家科学技术奖自然科学类二等奖,该成果系统地开展了摩擦的声子耗散以及声子在界而和多层膜结构内的输运规律的研究,在摩擦的声子粍散机理研宄方面,发现摩擦粍能与声子主导频率的定量关系;在国际上最早给出超晶格结构导热系数最小值出现的条件:率先提出声子沿石墨法向输运的自由程远大于经典理论预测的10nm左右:实现了描述声子输运的玻尔兹曼方程的数值解,在国际上率先发现多层膜之间的范德华力能够提髙声子在多层膜结构面内的平均自由程。该项0组的研究成果主要发表在Nano Letters、Physical Review B、Nature Nanotechnology等国际学术期刊上,其中8篇代表性论文获Science、Nature Nanotechnology、Nature Materials、Advanced Materials等重要国际学术期刊论文SCI他引509篇次,单篇最髙SCI他引U5次,研宂成果在国际上产生了重要的学术影响。
东南大学 2021-04-10
烧结风机模型机三元高效叶轮节能技术
烧结主抽风机的电能消耗约占整个烧结厂电能总消耗的 50%,是能源消耗的 大户。目前烧结风机大多是依据二元理论设计的风机,它制造较为简单,成本低, 技术成熟,但是运行效率偏低,对能源有较大浪费。 本课题组通过对某烧结离心风机模型机叶轮进出口流动状态,子午面流动分 离,叶片成型加载规律,以及蜗舌影响的研究,在不改变原蜗壳几何尺寸,以及 采用直线锥前盘叶轮的条件下,开发了一种高效的三元叶轮烧结风机模型机。 该三元叶轮对工作介质在通过叶轮时能进行有效地控制,减少或消除叶轮内 部的涡流,最大限度地利用叶轮结构尺寸,形成最适合气流通过的叶片流道形状, 能较大幅度提升叶轮作功能力和风机效率。因此,在目前二元叶轮烧结风机应用 还比较普遍的情况下,采用该三元流叶轮风机进行增容改造,具有比较突出的节 能减排意义。
西安交通大学 2021-04-10
猪胰腺移植排斥模型的粘附分子变化
同种器官移植已成为治疗各种终末期疾病的最佳方法。移植免疫学研究已表明,移 植术后早期急性排斥反应的发生次数与严重程度是慢性移植物功能减退的潜在的重要 危险因素。但是,急性排斥发生与发展的机制至今尚未完全阐明,诊断上仍缺乏其他能 够敏感、准确、可靠、便捷地检测和早期干预移植排斥的指标。 本课题通过 20 例猪胰腺移植排斥模型的对照研究,观察急性排斥反应过程中外周血 淋巴细胞 CD15s、CD44、CD28 以及目前临床常用的监测排斥指标 CD4/CD8、MHC-DR 表达 程度的动态变化及与排斥关系。研究内容包括建立猪胰腺移植排斥模型;应用流式细胞 技术观测模型动物外周血 T 淋巴细胞 CD15s,CD44、CD28 及 CD4/CD8、MHC-DR 表达变化; 对移植排斥模型术后不同时期(排斥反应过程)移植物作病理检查,评定急性排斥等级, 分析与 CD15s、CD44、CD28 及 CD4/CD8、MHC-DR 表达程度的关系。 本课题得出结论:监测外周血淋巴细胞表面 CD15s、CD44、CD28 能在受体免疫状况 监测及排斥诊断上有一定的应用价值,优于传统的、单一 CD4/CD8 比值的检测;并且在 预测急性排斥的严重程度、转归上有一定的意义;同时监测淋巴细胞各亚群膜表面粘附 分子的阳性率和荧光强度有利于提供更多的淋巴细胞状态变化的信息。 经专家讨论认为该项目总体研究水平达国内领先水平。
同济大学 2021-04-13
一种绿色钢筋混凝土梁建筑模型
一种绿色钢筋混凝土梁建筑模型,包括主梁、次梁、端部钢筋混凝土柱、中间钢筋混凝土柱和支承墙,端部钢筋混凝土柱和支承墙分列中间钢筋混凝土柱两侧,主梁位于端部钢筋混凝土柱、中间钢筋混凝土柱和支承墙上部,主梁有透明板和钢筋骨架,所述的透明板由底板、面板、侧面板三部分组成,底板为废旧建筑模板,面板和侧面板为水晶台布。本实用新型能够变废为宝,节约材料,实现可持续发展,降低建筑教学模型的制作成本,该建筑模型制作
青岛农业大学 2021-01-12
钢坯加热过程数学模型与工艺制度优化
针对目前钢坯连续加热炉控制系统无法很好地适应钢种和实际生产条件变化,导致炉温频繁变化、钢坯温度控制偏差大、轧制温度波动显著等问题,建立钢坯加热过程数学模型,通过钢坯温度检测和反演调试、钢坯温度在线跟踪、区段炉温多步优化和加权设定、多点钢温反馈控制等手段,实现炉温精细化控制和钢温工序间联控,从而提高产品质量、降低能耗。
北京科技大学 2021-04-13
城市交通出行需求模型构建及决策支持技术
本研究成果是基于交通需求预测理论,建立城市交通出行需求预测模型体系和应用平台,并融入决策支持技术,为城市和交通发展提供基础数据支持,为城市总体规划、综合交通规划、各种专项交通规划的编制,交通系统设计,交通管理决策等提供数据支持和量化分析依据。
扬州大学 2021-04-14
一种崩塌落石模型试验装置
本发明公开了一种崩塌落石模型试验装置,由全角度旋转斜面(1)和可调节全角度旋转斜面(1)的坡角、坡高和坡型的辅助支撑机构组成;全角度旋转斜面(1)由前板(10)和后板(11)通过合页连接器(12)铰接构成;所述辅助支撑机构包括:小底板(4)和设置于小底板(4)上的支座(3)构成的第一支承、中底板(6)和设置于中底板(6)上的具有弧形滑槽的中立板(5)构成的第二支承、大底板(9)和设置于大底板(9)上的具有弧形滑槽的大立板(8)构成的第三支承;本发明装置可改变坡角、坡型、坡高,可研究不同坡体结构条件对崩塌落石块体运动特性的影响,联合振动台可研究地震条件下崩塌落石的相关特性,试验装置结构简单,安装、拆卸容易,操作性强,具有广阔的推广前景。
西南交通大学 2018-09-18
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