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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
瓦斯爆炸早期抑爆微观化学与物理过程的耦合作用机理
本项目针对矿井瓦斯爆炸早期探测与抑制的技术难题,采用实验与光谱分析方法,得到了瓦斯爆炸感应器内自由基变化的光学特征及其辨识方法,并以此为基础,利用量子化学软件分析瓦斯爆炸微观动力学过程,得出了瓦斯爆炸感应器内的关键基元反应、自由基和其围观动力学参数,以及微观反应与宏观现象的关系,为瓦斯爆炸抑爆技术提供理论支持,受到国内相关研究人员的普遍认可。项目成果在国内外重要期刊发表学术论文13篇(9篇已刊出,4篇已录用),其中SCI源刊1篇,EI源刊5篇(2篇已收录),CA收录2篇,CSCD收录及中文核心期刊5篇,完成硕士学位论文2篇。
中国人民警察大学 2021-05-03
关于军团菌来源的新型O-糖基转移酶机理
糖基化修饰是一种广泛存在且重要的蛋白质翻译后修饰,由糖基转移酶催化形成。抗体、疫苗等许多临床治疗性蛋白质都具有特异性糖基化修饰,且对蛋白活性至关重要。基于糖基转移酶的化学酶法合成方法,是获得均一糖蛋白的有效手段之一。因此,找寻性质优良的各种糖基转移酶十分关键。对比真核细胞,细菌来源的糖基转移酶具有易表达纯化和催化产率高等优良性质,常被改造为人工合成糖蛋白的工具酶。然而,蛋白O-连接糖基化修饰在原核生物与真核生物之间并不保守,这成为了利用细菌糖基化系统生产真核生物O-糖蛋白的一大瓶颈。为了解决这个问题,陈兴教授课题组对病原菌-宿主相互作用中的蛋白质糖基化进行了探索。   某些病原菌入侵宿主细胞后,会分泌具有糖基转移酶活性的效应蛋白。这些效应蛋白往往利用宿主的糖供体,并且修饰宿主的靶蛋白。因此,对这类糖基转移酶的工程化,可为实现真核生物O-糖蛋白的合成提供新的有效策略。嗜肺军团菌效应蛋白SetA具有O-葡萄糖转移酶活性,然而其底物蛋白尚未被鉴定。 本研究首先开发了能够实现特异性标记和选择性富集的化学酶法策略。他们设计被SetA利用的生物正交基团修饰的糖供体(尿苷二磷酸-6-叠氮-葡萄糖,UDP-6AzGlc),将叠氮葡萄糖6AzGlc转移至底物蛋白。通过点击化学反应,与可切割生物素探针连接,实现对底物蛋白的选择性富集和位点特异性质谱鉴定(下图)。质谱分析鉴定到分布于276个蛋白的317个O-glucose修饰位点。天然糖供体标记及军团菌侵染实验,验证了SetA可以修饰众多的底物蛋白。
北京大学 2021-04-11
铜聚合物基微纳复合材料制备技术与成型机理
1、高密度接枝改性的 CNTs 纳米复合材料的制备 2、应用电场力协同制备聚合物复合材料 3、聚合物基微纳复合材料流变学及界面特性4、在 ACS Appl. Mater. Interfaces, Chem. Comm., Acta Biomater., Carbon,Macromolecules 等发表相关论文多篇,申请发明专利 40 余项,其中已授权 24 项。
上海理工大学 2021-01-12
量子相变研究
研究了二维二聚化量子自旋系统,通过理论分析和高精度的量子蒙特卡洛方法,发现在交错状二聚化量子海森堡模型中,相变临界指数具有新奇的非单调尺寸标度行为。他们通过在有限尺寸标度理论中引入两个驱动场,同时进行大尺寸的计算分析,成功地解释了非单调的量子蒙特卡洛结果,从根源上指出二维二聚化量子自旋系统的相变仍然属于O(3)普适类,适用于量子-经典对应理论。他们的研究表明,在量子相变中可能存在多个驱动场导致的新奇标度行为,需要采用正确的标度理论才会得到正确的结果。在论文中,他们还创造性地提出多参数联动-高阶拟合方法,能极大地提高数据准确度,可以用在不同体系的数据分析中。
中山大学 2021-04-13
TCN网关研究
   本项目是针对研制列车网络设备提出的,主要包括电源模块、CPU控制主板、WTB通讯板以及MVB通讯板卡,通过消化吸收从德国引进的TCN技术,研制WTB网络研究平台,为研究人员提供良好的实验及二次开发环境,为后续列车网络设备研究提供基础和技术储备。     TCN网关是列车网络系统的控制单元,采用3U机箱结构,包含电源板、CPU主板、WTB通信板以及MVB通信板,背板采用CPCI总线通信。该模块由DC110V供电,通信接口包括以太网、WTB、MVB以及RS232。其结构框图如下所示。应用范围:      列车通讯网络网关。
北京交通大学 2021-04-13
研究生
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北京尚德在线教育科技有限公司 2021-02-01
制备了一种新型温度敏感的单一小分子全光谱(包含白光)发光材料
王湘麟课题组所报道的这种新型温度敏感的小分子有机发光材料(TPETA,图1),在室温至300℃的温度范围内具有发光峰可调的特性(几乎包含整个可见光区域)。基于这种温度敏感特性,通过精准控制基板加热温度与时间,可以得到基于单一材料的白光发光。王湘麟课题组成功制备了单一发光层的白光OLED器件,外量子效率达到3.4%,这是基于单一发光层白光OLED器件达到的最高效率,是有机小分子光电材料领域的重大突破。相比现有技术,其大大节约了原料成本和制作工艺成本,
南方科技大学 2021-04-14
考虑风光储协调的配电网电压控制策略研究与开发
针对分布式风光发电在配电网中的高比例接入态势,源荷存在时空不匹配特性,导致功率倒送和节点过电压等问题,面向电网网架相对薄弱地区,开展考虑风光发电不确定性的储能的选址定容研究,实现不同运行方式下储能的优化配置;提出基于有功/无功电压控制分区的新型配电系统电压控制策略,实现配电网电压的分散式与集中式协同控制,满足高渗透率风光并网场景下的电能质量要求。
沈阳农业大学 2025-05-21
锂盐调控人BMSC成骨-成脂反向分化、增加骨量的分子机理
独自拥有。
四川大学 2016-04-29
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