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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
超级电容器用三维中孔纳米笼状碳材料的一步法制备方法
(专利号:ZL 201410081879.7) 简介:本发明公开一种超级电容器用三维中孔纳米笼状碳材料的一步法制备方法,属于碳材料制备技术领域。该方法是以有机金属配位化合物为碳源和模板,氢氧化钾为活化剂,两者研磨混合后转移至陶瓷坩埚中,采用微波加热制得超级电容器用三维中孔纳米笼状碳材料。所得三维中孔纳米笼状碳材料的比表面积介于1041~1595m2/g之间,总孔孔容介于0.79~1.52cm3/g之间,平均孔径介于3.05~4.88nm之
安徽工业大学 2021-01-12
一种用于合成生物柴油的硫酸酸化介孔SiO2胶体球催化剂的制备方法
(专利号:ZL 201410468864.6) 简介:本发明公开了一种酸化介孔SiO2胶体球催化剂的制备方法,属于化学催化剂制备领域。该催化剂制备方法如下:首先,在室温下使CTAB与磷钼酸在溶剂无水乙醇中反应,两者混合后立刻产生沉淀,过滤,干燥,得到表面活性剂M-6,将M-6分散到具有一定比例的乙醇/水的混合体系中,加入TEOS,使其在碱性条件下水解,过滤,干燥,煅烧得到介孔SiO2胶体球,最后再用酸处理,便得到酸化介孔SiO2胶体球催化
安徽工业大学 2021-01-12
一株对灰霉病菌有抑制作用的洋葱假单胞菌菌株QBA-3及其应用
本发明公开了一株对灰霉病菌有抑制作用的洋葱假单胞菌菌株QBA-3及其应用,本发明通过筛选获得的QBA-3其分类命名为洋葱假单胞菌Pseudomonas?cepacia,保藏于中国典型培养物保藏中心,其保藏编号为CCTCC?M2015402。本发明经过对灰霉病菌孢子萌发、芽管伸长和离体叶片的实验,证明本发明获得的菌株QBA-3具有对灰霉病菌的强抑制作用,可以将其制备成防治灰霉病菌的生防制剂,具有良好的市场应用前景。
青岛农业大学 2021-04-11
国科大博士生导师周奕华团队取得植物输导组织稳健性维持机制研究新进展
分析了42份水稻核心种质中纹孔变异程度,发现纹孔大小与株高等性状正相关,揭示了细胞壁精细结构对农作物生长的重要影响。该研究借助多项前沿技术手段,发现了全新的多糖区隔结构,并阐明了该结构控制纹孔纹饰形成、调控导管生理功能稳健性的分子机理。 
中国科学院大学 2022-06-01
酞菁/氧化石墨烯纳米复合材料合成用于具有高循环稳定性的超级电容器电极
酞菁是一种具有优异光电特性的廉价小分子半导体材料,但是其在常规有机溶剂中溶解性较差,且性能不佳,限制了其在有机忆阻器中的进一步应用。许宗祥课题组从分子设计层面出发,开发了在常规有机溶剂中具有高效分散特性的金属酞菁纳米线,通过溶液法制备出具有优良红外响应特性的薄膜,并以此构建有机忆阻器,该器件是首次报道具有高稳定性和较强红外响应的有机忆阻器器件。
南方科技大学 2021-04-13
一种青环海蛇抗炎活性肽Hydrostatin-SN61及其编码基因和在制药中的应用
上海大学 2021-02-01
一种重型肝炎相关基因启动子甲基化状态的检测方 法和试剂盒
本发明涉及一种重型肝炎相关基因启动子甲基化状态的检测方法和试剂盒。 本发明通过表观遗传技术和分子生物学技术,建立了人谷胱甘肽硫转移酶 P1 (GSTP1)甲基化程度定性检测平台,为重型肝炎的预警、病情监测及预后预 测提供快捷、敏感、特异、可靠的科学检测方法。
山东大学 2021-04-13
适于家蚕丝腺表达的改造人酸性成纤维畑胞生长因子基因及其表达系统和应用
本项目利用转基因家蚕丝腺大规模重组表达具有生物活性人酸性成纤维细胞生长因子基因 (haFGF )及其表达系统和应用。根据家蚕密码子实用偏好性优化并改造haFGF的编码基因,将改造 haFGF基因与分泌型丝胶1基因启动子和分泌型丝胶1基因终止子构成表达框,并用增强子Hr3增强表达,同 时连入piggyBac转座臂和荧光筛选标记基因构建表达系统,该表达系统可实现在家蚕丝腺中高效表达重组 haFGF ,并分泌至蚕丝中。重组haFGF的含量可占蚕丝纤维重量的5%。从50g蚕丝中可以分离纯化获得 lmg具有促进细胞增殖功效的haFGF重组蛋白,纯度为98.5%。本项目表达的haFGF将会在美容化妆和医学 临床等领域具有良好的应用前景。
西南大学 2021-04-13
转录诱导精子形成基因 40(Tisp40) 在治疗血管损伤后再狭窄中的功能和应用
本发明公开了一种转录诱导精子形成基因 40(Tisp40)在治疗血管损伤后再狭窄中的功能和应用。本发明以 Tisp40 基因敲除小鼠和野生型小鼠为实验对象,通过血管损伤模型,进行了小鼠内膜新生、血管壁细胞增殖水平和平滑肌细胞表型转换的检测。结果表明,Tisp40 基因敲除可以明显抑制内膜新生和细胞增殖,抑制平滑肌细胞由收缩型向合成型转换。这表明 Tisp40 在血管损伤后再狭窄中的功能主要体
武汉大学 2021-04-14
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