【发 明 人】 马宏跃 ; 周婧 ; 吴启南 ; 段金廒 ; 唐于平 ; 王剑 ; 张军峰 ; 詹瑧【技术领域】该技术涉及蟾蜍甾烯类化合物的新用途，具体是涉及蟾蜍甾系类化合物用于制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤疾病药物的应用【摘要】本发明公开了蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物日蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精、蟾毒它灵、华蟾毒灵、去乙酰蟾毒它灵、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、华蟾毒它灵体外对人舌鳞癌细胞的抗癌实验，实验结果显示蟾蜍甾烯类化合物对舌鳞癌细胞具有明显的抑制作用，并且华蟾毒灵比蟾蜍甾烯提取物和日蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精、蟾毒它灵、去乙酰蟾毒它灵、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、华蟾毒它灵八个单体化合物具有更强的抗肿瘤细胞活性。本发明所提供的蟾蜍甾烯类化合物成分清楚，质量可控，抗癌活性强，不良反应小，有望开发成新的抗口腔黏膜恶性肿瘤的药物。

1.痛点问题 尽管目前已有一系列临床治疗手段，但癌症仍然是人类健康与生命安全的最主要威胁之一，大多数癌症仍然有巨大的未满足医疗需求。抗肿瘤药物的研发依赖于靶点分子的鉴定。因此，依托于新的抑癌靶点，开发全新的抗肿瘤靶向药，是当前创新药研发的前沿。现有药物靶点主要是蛋白编码基因，所开发药物以靶向蛋白质的抗体药、小分子化合物药为主。 长非编码RNA（lncRNA）是近年来发现的一类不编码蛋白质的RNA分子，具有组织特异性强，功能复杂，种类数量大等特征。研究发现多个lncRNA与各种生物学过程相关，但是大多数lncRNA的生物学功能仍然未知。学术界已发现多个与肿瘤发生发展相关的lncRNA，但目前尚没有靶向lncRNA的抗肿瘤药物上市或在临床试验中。鉴于lncRNA复杂、多样化、特异性的生物学功能特征，这一大类分子有望成为新的疾病治疗靶点库。与已知的蛋白靶点相比，lncRNA研究少，易于获得原创、高价值的靶点专利。这要求基础研发工作在特定生理或疾病状态下，从成千上万的lncRNA中准确鉴定具有核心、基础生物学意义的lncRNA，并详细解析其细胞功能与分子机制，确定其作为疾病治疗靶点的可行性与科学基础。 2.解决方案 在此前的研究中，本项目组以肿瘤体系为研究对象，开发了基于信息论的多组学数据挖掘与lncRNA功能预测方法流程。在多种癌症中鉴定了具有核心生物学功能的lncRNA。例如，首次发现一个此前从未被研究过的lncRNA对于肝癌肿瘤细胞等高增殖率细胞的核仁结构及功能至关重要。研究证明该lncRNA在肿瘤中特异性地高表达，并且对于肿瘤细胞的快速增殖不可或缺，因此项目提出以该lncRNA作为肿瘤治疗靶点，开发抗肿瘤小核酸药或小分子化学药，控制肝癌发展。 项目技术核心是在肿瘤体系中鉴定重要lncRNA的技术流程，预期产品是针对一系列lncRNA新靶点的靶向药物。 3.合作需求 1)资金需求：针对新靶点lncRNA的小核酸药临床前研发需要的资金投入，在IND申报前需约2500-5000万元人民币； 2)孵化资源：公司研发所需办公及研发场地、实验室、计算服务器、分析与测试公共实验室等； 3)团队：生物医药科技公司管理团队、核酸药临床前研发团队、商务开发与合作团队、财务、法务等支持团队； 4)CRO公司合作：小核酸序列大规模合成、敲低效率验证、动物模型、药物毒理、药代动力学、免疫原性等指标测试； 5)大型医药公司合作：商讨未来技术转让方案，利用大型医药公司临床开发资源，开展临床研发合作； 6)药物递送平台合作：针对小核酸药靶向递送需求，开展不同递送工具的合作开发； 7)临床医院合作：针对临床治疗需求，开展小规模IIT临床试验，准备IND申报； 8)基础研究合作：与lncRNA研究领域内国内外基础研究团队合作，开发新的lncRNA靶点。

本成果属于很少见的弥足宝贵的“脑心同治”的发明专利。心脑血管疾病和癌症一直是人类健康的第一大杀手，患病人群与死亡率都居高不下，一直是各国药企追逐的热点，也是我国厂家企盼的品种。但纵观我国所开发的相关品种，单治脑血管或单治心血管的多，而“脑心同治”的品种极少。然而，在临床就诊的脑血管与心血管疾病患者中，脑血管病和心血管病兼有是临床十分常见的症状，二者亦相互影响，并且互为诱因。因此，开发对脑血管病和心血管病同时产生效应的药物非常必要。 二是本成果避免了其他中西品种都具有的较严重毒副作用。目前，针对脑血管和心血管疾病，西医多采用强心、利尿及扩张血管等药物治疗，但这类药物长期使用会对人体带来严重的毒副作用，如以硝酸甘油为代表的硝酸甘油类制剂为目前心血管疾病常用药，但是此类药物具有较大的副作用，例如出现头痛、面红、耳鸣、眩晕、血压下降、心动过速等，长期使用会产生耐药性，另外青光眼、脑出血、颅内高压患者必须忌用。 那么，现有的中成药品种有没有副作用呢？当然也有。在临床上也已有一些治疗脑血管或治疗心血管疾病的中成药，但其中很多都属于“救急”的品种。很多“救急”的药物，都有较严重的毒副作用，西药最甚，中成药也不例外，只可用于“救急”，而不宜长久服用，然而所有患者却都需长期服药，其中绝大多数患者还需终身服药。如治疗冠心病的冠心苏合丸即含有乳香、冰片、青木香、檀香、苏合香油等成分；另一品种复方丹参片也含有冰片等。这些芳香药成分很耗伤人体气血津液，久服对病情反而不利。但是，我们合作的品种（专利）却几乎没有任何毒副作用。同时，脑血管与心血管疾病在急救之后，需要继续采取有效的治疗，并且，在“救急”之后就必须尽快跟进的继续治疗，才是最重要的、治本的治疗，而在临床上，恰恰西药缺乏这方面的有效品种，而相关的中成药也不常见，特别是同时治疗脑血管与心血管疾病的中成药和西药更是严重缺乏（我们的专利品种则是适于马上跟进继续治疗，可长期服用的“长效品种”）。 三是本成果具有较好的临床疗效。当然，“疗效”并不等同于“治愈”，这一点须首先要说清楚。本成果（专利）中组方的很多药味，大多是经过多年临床反复验证过对“脑心血管病”卓有疗效的品种（但其中水蛭必须用吸血水蛭，否则便没有疗效——水蛭专家多次试验证明只有吸血水蛭才含有有效成分）。

近期，成都中医药大学附属医院张传涛主任医师团队在《Journalofmedicalvirology》期刊（JCR1区）上发表题为“ClinicalfeaturesandindependentpredictorsforrecurrenceofpositiveSARS-CoV-2RNA:Apropensityscore-matchedanalysis”的研究性论文。

我公司与英威达公司及其他世界著名公司共同开发的新型纤维流行面料，有吸湿排汗Coolmax纤维面料、Coolplus纤维面料、弹力T400、PBT、PTT系列面料、可降解环保玉米纤维系列面料、牛奶蛋白纤维系列面料、大豆蛋白系列面料、Tactel系列面料、Amico抗菌系列面料、丽赛而面料、竹纤维系列面料等，属于国内领先水平并多次被评为“中国流行面料”。 产品编号：5910181616

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改良mFOLFOX6联合或不联合放疗对比5-氟尿嘧啶联合放疗新辅助治疗局部进展期直肠癌：中国FOWARC研究的最终结果”。近期疗效结果显示三组病理完全缓解率（PCR）分别为14.3%、28%和6.1%，而降期率（术后分期为0-I期）为37.6%、57.4%和35.8%。研究结果提示：单纯FOLFOX方案新辅助化疗与5-FU为基础的放化疗相比，具有相似的R0切除率和肿瘤降期率以及更低的手术并发症发生率，约35%患者仅术前接受单纯化疗而不需要放疗也能很好的进行手术治疗。此次研究的3年无病生存率结果显示,FU-RT组为72.9%，FOLFOX-RT组为77.2%，FOLFOX组为73.5%。三组的3年复发率均小于10%，分别8.0%、7.0%和8.3%，3年生存率为91.3%、89.1%和90.7%。研究远期结果再次证明，术前单纯FOLFOX方案新辅助化疗在3年局部复发率、无病生存率以及生存率等远期疗效指标方面均与当前的标准5-FU同步放化疗相当。而安全性方面，单纯化疗组患者的近期并发症（如吻合口瘘、吻合口狭窄）和远期并发症发生率均较放疗组有显著降低。同时研究还显示，单纯化疗在控便能力和大便次数等肛门功能方面的有明显优势。

泰地罗新是目前最新的动物专用大环内酯类半合成抗生素，它以泰乐菌素 为原料，经过多步转化而成。 动物呼吸系统疾病具有高发病率和高死亡率的特点，严重困扰着养殖业的 发展。目前我国用于治疗和预防猪牛呼吸道疾病的大环内酯类药物是泰乐菌素 和替米考星，这两种药物都取得不错的效果，但随着长时间的使用，各地都出 现了不同程度的抗药性问题；同时这两种产品都需要多次给药才能见效，用量 大，残留多。 泰地罗新作为全新的大环内酯类抗生素产品，不仅药效强于泰乐菌素和替 米考星，治疗效果非常明显。而且用量少，半衰期长，生物利用度高，低残留， 单次给药即可全程治疗，具有很大的生产推广价值。