本发明公开了一种 2-羟丙基-β-环化糊精(HPCD)在制备治疗 X-连锁肾上腺脑白质退化症(X-ALD)的药物中的应用，属于生物医药领域。本发明通过对野生型和 X-ALD 模型小鼠(ABCD1 基因敲除小鼠)注射 2-羟丙基-β-环化糊精，对注射 HPCD 小鼠的细胞进行细胞、肾上腺和小脑组织切片进行 Filipin 染色，测量其血浆总胆固醇、极长链脂肪酸、

首个 CENP-E 马达驱动域结合的有机小分子化合物 Syntelin，对实验性乳腺癌的有较好的治疗作用，可用于制备抑制肿瘤细胞增殖药物。对实验性乳腺癌的有较好的治疗作用，可用于制备抑制肿瘤细胞增殖药物。 

山东大学晶体材料国家重点实验室陶绪堂教授团队通过自主设计的“微爆炸法”获得了无氧化MXene-Ti3C2Tx量子点，首次提出可将此类二维结构钛基晶体材料用于肿瘤治疗，并与刘宏教授团队合作发现其具有较强的类芬顿反应特性，在抗肿瘤实验中效果显著，从而实现了更高效、更安全的纳米催化治疗方式。相关结果以“Nonoxidized MXene Quantum Dots Prepared by Microexplosion Method for Cancer Catalytic Therapy”为题，发表在材料类权威期刊Advanced Functional Materials（IF=15.621）上，陶绪堂教授和刘宏教授为通讯作者，晶体所博士研究生李雪松和刘锋为共同第一作者，山东大学为独立完成单位。 对于肿瘤治疗，传统的化学、物理疗法都存在严重的副作用，限制了其在实际临床治疗中的应用。最近，基于特殊的肿瘤微环境，利用肿瘤内部催化反应的纳米催化治疗成为前沿且备受关注。其中，研究最为广泛的铁基纳米催化剂可特异性响应肿瘤的弱酸性细胞微环境，释放Fe2+并引发芬顿反应，产生•OH自由基以触发细胞凋亡，从而抑制肿瘤。然而，在弱酸性肿瘤环境中，Fe2+催化的芬顿反应速率较低，导致•OH自由基形成缓慢。此外，众多抗肿瘤复合纳米制剂的潜在毒性值得关注。因此，寻找更高催化活性和更安全的纳米制剂是人们一直追求的目标。晶体材料国家重点实验室陶绪堂教授团队与刘宏教授团队合作发现所制备的钛基无氧化MXene-Ti3C2Tx量子点具有较强的类芬顿反应特性，其对正常细胞和组织器官均表现良好的生物相容性，并对宫颈癌和乳腺癌均有强烈的杀伤能力，体现出优异的抗肿瘤效果。这种以钛基类芬顿反应为基础的肿瘤治疗方式潜力巨大，为实现肿瘤的高效、精准治疗提供了一条新的探索途径。

项目简介 乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。如若得不到及时的治疗，将会发展为肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒药主要分为核苷类抗病毒药物以及干扰素，核苷类停药会复发，易产生耐药性。而干扰素，副作用大，治疗药物极其缺乏。  本项目包括两部分，其一是以提取分离得到的口山酮类化合物为代表的紫红獐牙菜化学成分通过抑制HBsAg和HBeAg表达等作用实现抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羟基-3,4甲氧基口山酮（1）、当药醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羟基-3-甲氧基口山酮（5）对HepG2.2.15细胞HBsAg的表达呈现出非常强的抑制作用，其抑制率分别为31.74%、25.37%和37.66%，显著高于阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBsAg的抑制率（阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBsAg的抑制率为22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羟基-3-甲氧基口山酮（5）对HepG2.2.15细胞HBeAg的表达呈现出最为显著的抑制作用，其抑制率达到了31.72%，显著高于阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBeAg的抑制率（阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBeAg的抑制率仅为8.27%）。   其二是提取分离的化合物1,7-二羟基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）对于DMN诱导的肝纤维化大鼠具有确切的治疗作用，通过降低ALT和AST等肝酶活性，经由氧化应激通路、凋亡通路以及氨基酸调节，抗肝纤维化作用和保护肝脏作用。  ZYC-6对二甲基亚硝胺(Dimethylvinphos，DMN) 模型大鼠肝组织胶原纤维沉积的影响（Masson染色）；A：正常组大鼠；B：模型组大鼠；C：ZYC-6组大鼠；D：阳性药IFN-α2b组大鼠。应用范围 化合物1,4,5用于抗乙肝病毒和化合物ZYC-6可用于肝纤维化的治疗。流行病学结果表明，我国每年有超过 120 万人出现病毒性肝炎发病，假设仅仅10%的病人（12万）接受10000元的抗病毒或抗纤维化等治疗，则年销售额可望达到12亿元。 项目阶段 本项目处于临床前研究阶段，有成熟的中药提取工艺，体外实验表明化合物1,4,5具有抗乙肝病毒作用。化合物ZYC-6在整体动物模型上具有较好的抗肝纤维化作用和保肝作用，显著降低ALT、AST和TBIL水平，显著提高ALB水平，显著降低羟脯氨酸含量，显著降低α-SMA和TGF-β1表达，显著提高SOD水平同时显著降低MDA水平，防止GSH耗竭，恢复GST活性，降低GSH-PX活性，减少DMN代谢氧自由基的产生，显著抑制肝脏细胞凋亡，调节胆汁酸和氨基酸平衡。5 mg/kg给药剂量，口服给药4周，具有显著抗肝纤维化作用和保护肝脏作用。

本发明属于干细胞与生物技术领域，涉及间充质干细胞的新应用。携带miR-122的小鼠脂肪来源的间充质干细胞的构建方法，和携带miR-122的成人脂肪来源的间充质干细胞的构建方法。另外，本发明还提供了携带miR-122的脂肪来源的间充质干细胞用于制备治疗肝纤维化尤其是HBV病毒感染的肝纤维化治疗制剂应用。本发明较之未携带miR-122的普通间充质干细胞，可避免HBV对植入细胞的影响，更好地发挥干细胞疗效，进而更好地促进肝脏病理恢复，改善肝功能和全身状态，从而为临床治疗肝纤维化，特别是乙肝相关肝纤维化开辟细胞治疗的新途径。

胰岛素注射笔因具有简便易学、剂量准确、方便耐用、微痛、效佳等优点，现已广泛地运用于糖尿病患者，其上使用的都是只有一根针管的一次性注射针头，目前长度有 5mm、6mm、8mm 和 12mm 等规格，针管外径有 0.25mm、0.3mm 和 0.33mm 等规格，可以根据年龄、胖瘦程度和注射部位来进行选择。但是中国胰岛素注射技术现状调查结果显示，现有注射胰岛素患者中仍有约 37%的血糖控制不合格；94.4%的患者仅在腹部等一个部位内进行轮换注射；只有 22%的患者遵循每天同一时间注射同一部位的规则；有 30%的患者腹部注射时没有捏皮，55.4%的患者没有注射完就松开皮肤皱褶，如果使用 8 毫米的针头就可能把胰岛素打到肌肉里。由于胰岛素本身是一种生长因子，反复在同一部位注射会导致该部位皮下脂肪增生而产生硬结，再在这里注射，胰岛素的吸收率就会下降，吸收时间过长导致血糖控制不稳定。调查发现，约有 31.1%的患者注射部位已出现肿块，其中九成发生在腹部，但仍有患者选择在脂肪增生部位注射。实际上，人体适合注射胰岛素的部位不光是腹部，大腿外侧、手臂外侧 1/4 处和臀部都可以。不同注射部位的轮换指的是在腹部、手臂、大腿、臀部间轮换注射，采用轮换注射部位的方法可以有效提高疗效，避免出现并发症的几率。胰岛素注射针头长度不同，注射角度、手法也不同。如使用长度为 8 毫米、12 毫米的针头，注射时须捏起皮肤并以 45°角注射，以增加皮下组织厚度，降低将胰岛素注射至肌肉层的风险。

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。如若得不到及时的治疗，将会发展为肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒药主要分为核苷类抗病毒药物以及干扰素，核苷类停药会复发，易产生耐药性。而干扰素，副作用大，治疗药物极其缺乏。 本项目包括两部分，其一是以提取分离得到的口山酮类化合物为代表的紫红獐牙菜化学成分通过抑制HBsAg和HBeAg表达等作用实现抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羟基-3,4甲氧基口山酮（1）、当药醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羟基-3-甲氧基口山酮（5）对HepG 2.2.15细胞HBsAg的表达呈现出非常强的抑制作用，其抑制率分别为31.74%、25.37%和37.66%，显著高于阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBsAg的抑制率（阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBsAg的抑制率为22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羟基-3-甲氧基口山酮（5）对HepG2.2.15细胞HBeAg的表达呈现出最为显著的抑制作用，其抑制率达到了31.72%，显著高于阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBeAg的抑制率（阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBeAg的抑制率仅为8.27%）。 其二是提取分离的化合物1,7-二羟基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）对于DMN诱导的肝纤维化大鼠具有确切的治疗作用，通过降低ALT和AST等肝酶活性，经由氧化应激通路、凋亡通路以及氨基酸调节，抗肝纤维化作用和保护肝脏作用。 ZYC-6对二甲基亚硝胺(Dimethylvinphos，DMN)模型大鼠肝组织胶原纤维沉积的影响（Masson染色）；A：正常组大鼠；B：模型组大鼠；C：ZYC-6组大鼠；D：阳性药IFN-α2b组大鼠。

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是两种截然不同的肿瘤类型，据之前统计和预测，2018年仅在美国两者合计有大于7万例新增病例，并导致超过1.6万人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于恶性浆细胞增殖, 而TNBC则是一种由缺乏雌激素、孕酮和HER2受体导致的对大多数激素疗法具有耐药性的高度转移性乳腺癌。尽管MM和TNBC在生理表现或目前的药物干预方面没有明显的相似之处，但它们都依赖于26S蛋白酶体功能来维持正常的肿瘤生存。这一依赖性也成为了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已经批准bortezomib、carfilzomib和ixazomib等数个蛋白酶体抑制剂以治疗MM，但这类药物的使用通常会导致癌症耐药性与复发，最终使治疗失败，因此亟需开发克服耐药的新的治疗方法。  26S蛋白酶体在其不同的亚基上有>300个保守的磷酸化位点，但参与相关修饰的激酶和磷酸酶还远未获得充分研究。美国UCSD的Dixon课题组之前研究发现双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2（DYRK2）是一个蛋白酶体调控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶体RPT3亚基上的Thr25位点，增强蛋白酶体活性；抑制这一磷酸化过程则显著降低蛋白酶体活性，进而导致TNBC小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作验证了蛋白酶体调节因子DYRK2作为多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的治疗靶标的可行性，并报道了一种高效、高选择性的DYRK2小分子抑制剂，在细胞与动物水平验证了该分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶体调节因子这一新颖的机制，该小分子抑制剂可以克服多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌对蛋白酶体抑制剂产生的耐药性。该工作表明靶向26S蛋白酶体调节因子有望成为针对多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的新治疗策略，为克服肿瘤耐药性难题提供了新的思路。目前，雷晓光、肖俊宇课题组正在与北大人民医院路瑾医生的团队紧密合作，进一步积极推进针对临床中多药耐药的多发性骨髓瘤的转化医学研究与临床前候选药物开发。

【发 明 人】马宏跃；段金廒；周婧；唐于平【技术领域】本发明涉及蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物的新用途，具体是涉及蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物用于制备治疗妇科肿瘤疾病药物的应用。【摘要】本发明提供了一种蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵、日蟾毒它灵及以上四个单体化合物的盐酸盐或硫酸盐体外对人卵巢癌细胞(A2780)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人宫颈癌细胞(SiHa)和人子宫内膜癌细胞(shikawa)四种妇科肿瘤的抗癌实验，实验结果显示蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵、日蟾毒它灵及以上四个单体化合物的盐酸盐或硫酸盐对四种妇科肿瘤细胞均有很强的抑制作用，抗癌活性强于阳性药紫衫醇，且不良反应小，有望开发成新的抗癌药物。