项目成果/简介:完成团队简介：团队负责人宫永宽教授，日本佐贺大学博士、加拿大蒙特利尔大学博士后、美国西北大学生物医学工程系访问教授；现任西北大学材料科学新技术研究所所长、博士生导师、二级教授，西安市仿生生物材料与器件工程实验室主任。研究团队包括教授3人，副高职称6人，博士后及博、硕士研究生30人。

现有的大多数口服降糖药并不能很好的控制血糖浓度，相反，长期服用还会产生抗药性，甚至于产生低血糖症。所以，研究寻找安全、有效的II型糖尿病治疗药物具有重大的科学意义和巨大的社会经济价值。 二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是治疗II型糖尿病的新靶标，其抑制剂显示出良好的治疗效果和较小的副作用，是最具前景的II型糖尿病治疗药物。 本项目综合运用分子动力学模拟、计算机辅助药物设计、化学合成、药理学等方法，经过“设计－合成/修饰－测试”的多次循环，开发了一系列结构新颖的DPP-IV抑制剂。该类抑制剂活性达到μM级，能有效抑制二肽基肽酶IV，可以作为药物先导化合物，用于制备糖尿病治 疗药物，为广大糖尿病患者带来福音，也向开发我国具有自主知识产权的抗II型糖尿病药物迈进了一步。

项目组利用高通量药物筛选技术从化合物库中筛选出了一系列PPARγ部分激动剂，并且利用胰岛素抵抗细胞模型从中筛选出了化合物MDCCCL1636，其可以很好的改善地塞米松诱导的肝癌细胞的胰岛素抵抗，效果优于阳性药匹格列酮。 一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 糖尿病是目前影响人类健康的重大疾病之一。机体的胰岛素抵抗（IR）是导致II型糖尿病的重要原因，在糖尿病发病人群中，II型糖尿病患者（T2DM）约占95%，其中IR患病率超过80%。因此，改善机体的胰岛素抵抗、开发胰岛素增敏剂类药物对II型糖尿病的治疗具有重要意义。目前PPARγ已经作为一个重要的药物筛选靶标用于治疗肥胖症、糖尿病、炎症、坏脂血、高血压和癌症等。  项目特色和创新之处： 项目组利用高通量药物筛选技术从化合物库中筛选出了一系列PPARγ部分激动剂，并且利用胰岛素抵抗细胞模型从中筛选出了化合物MDCCCL1636，其可以很好的改善地塞米松诱导的肝癌细胞的胰岛素抵抗，效果优于阳性药匹格列酮。动物实验表明MDCCCL1636对STZ诱导的II型糖尿病大鼠的的空腹血糖，甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）均有显著改善，兼具降糖及降脂作用，有望开发为治疗II型糖尿病及代谢综合征的1.1类新药，最佳适应证为“肥胖—代谢综合征-II型糖尿病早期”患者，治疗窗口为血脂异常-糖耐量降低及波动性高血糖，改善患者症状，提高患者生活质量。

1. 痛点问题 在传统精细化工生产中，特别是生物-化学级联法生产手性药物中间体过程中，存在酶与金属组合催化剂效率低从而导致手性药物中间体制造成本高、纯度低的痛点问题。目前，工业上应用于生物-化学级联反应的催化剂主要是固定化酶和固定化金属催化剂的简单组合，由于酶催化与金属催化反应条件不匹配，易造成催化剂失活。原有解决方案为将酶催化与金属催化分多步进行，存在能耗物耗大、流程复杂、环境不友好、制造过程不绿色等弊端。在“碳中和”目标下，开发绿色高效的新型药物中间体催化剂，将为解决行业现有的痛点问题提供有效途径。 2. 解决方案 针对药物中间体、农药中间体生产领域存在的问题，开发了一种新型药物中间体催化技术，构建在常温条件下同时具有高效酶催化和金属催化活性的高分子-酶-金属亚纳米团簇复合催化剂，实现了重要手性药物和农药中间体的绿色高效合成，解决了化工生产中生物-化学级联反应效率低的痛点问题，使多步的级联反应在一锅中高效进行，简化流程、提高时空产率，并减少了生产的能耗与三废的产生。

上海科技大学免疫化学研究所和中国科学院上海药物研究所组成的抗2019-nCoV病毒感染联合应急攻关团队，由蒋华良院士和饶子和院士领衔、20余个课题组参与，团队利用前期抗SARS药物研究积累的经验，开展抗2019-nCoV药物研究。 饶子和/杨海涛团队快速表达了2019-nCoV水解酶（Mpro）并获得了高分辨率晶体结构，在此基础上，联合小组综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略，重点针对已上市药物以及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植物来源化合物成分数据库”进行了药物筛选，迅速发现了30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药，建议在2019-nCoV感染肺炎患者临床治疗中予以考虑和关注。 研究团队后续将继续深入开展针对性的抗2019-nCoV活性测试，为临床研究和治疗提供更加直接的指导。 应急攻关团队已经完成了肉桂硫胺等公斤级合成工艺，制剂工作正在进行；环孢菌素A的胶囊制剂制备工艺也已经完成；其它部分药物的合成工艺探索也已完成。联合团队表示欢迎相关企业和研究机构与他们合作，共同抗击2019-nCoV。

​​日前，河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室马远方教授团队在急性心肌梗死发病机制和治疗性抗体药物研发方面取得突破性进展。相关成果于4月22日以“Research article”形式在《Science Translational Medicine》（科学·转化医学）杂志在线发表。河南大学为第一作者单位和第一通讯作者单位。实验室副教授王耀辉为论文第一作者，张海龙、王志增、魏寅祥博士为共同第一作者；马远方教授和宾夕法尼亚大学陈有海教授为论文共同通讯作者。急性心肌梗死是引起猝死的主要原因。当前，最有效的治疗方法是发病后尽早进行PCI（经皮冠状动脉介入）手术，开通堵塞血管，放置支架，但在临床实际治疗中存在两大问题。一是时间窗口窄-冠状动脉堵塞后缺血区心肌细胞以每小时20%的速度死亡，时间就是心肌，时间就是生命，而能在120分钟（美国为90分钟）的黄金救治期内完成PCI手术的病人少之又少，均因各种原因被耽搁。二是再灌注损伤-即使血管开通，也会引起“二次伤害”，在一定程度上加剧心肌损伤，后期很多病人发展为心力衰竭。针对上述两大问题，马远方教授团队经过十余年潜心研究，研发出一种新型抗体融合蛋白-sDR5-Fc，可通过阻断肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）发挥心脏保护作用。大量动物模型结果显示，该融合蛋白可减少大鼠心肌梗死面积41%，减少小型猪心肌梗死面积67%，减少恒河猴心肌梗死面积76%。尤其令人兴奋的是，sDR5-Fc单次静脉用药可延长心梗模型恒河猴黄金救治期120分钟，且能显著提高后期心功能，防止心衰发生。   图1. sDR5-Fc对模型动物的心脏保护作用机制研究表明，sDR5-Fc一方面可直接阻断心梗后心肌细胞凋亡；另一方面，可同时抑制缺血区炎症反应。研发团队已据此获批2项国家发明专利，申请1项PCT（美国）专利。目前，相关专利已成功转让，正在开展sDR5-Fc的临床前研究。未来，一旦新药研发成功，团队或因在国际上率先提出“TRAIL 作为心梗治疗新靶点”学说而抢占心血管疾病基础及应用研究高地。而该抗体药物也极有可能成为延长急性心梗黄金救治期、挽救患者生命、改善生活质量的特效药、必备药。这在产生经济效益的同时也必将产生不可估量的社会效益。Science Translational Medicine 是国际转化医学领域顶尖杂志（2018年IF：17.16）。论文涉及的所有实验全部由团队人员在河南大学完成。本工作得到了国家自然科学基金委、河南省教育厅、开封市科技局和河南大学支持。论文链接：https://stm.sciencemag.org/content/12/540/eaaw3172/tab-pdf

通常情况下，高分子纳米囊泡的制备需要借助有机溶剂，这既不环保又耗费时间， 也不利于产业化。本项目的技术创新点在于通过在水中直接溶解高分子的方法来制备一 种既生物相容又可生物降解的高分子纳米囊泡，简化囊泡的制备过程，既环保又经济， 便于大规模生产，非常符合低碳经济的要求。 此外，由于直接使用抗癌药譬如阿霉素会对人体产生较强毒副作用，本项目提出将 抗癌药包在高分子囊泡中，以 EPR 效应将药物累积到肿瘤位置进行缓释，减少药物的毒 副作用，提高抗肿瘤的效果。与不可降解的药物载体相比，本项目所研制的既生物相容 又可生物降解的纳米囊泡就有明显的优势，在提高药物的抗肿瘤效果、减少药物的毒副 作用以及纳米粒子本身的安全性等方面具有非常重要的意义。

中国药科大学多个研究团队进行技术攻关，开展了抗新型冠状病毒（2019-nCoV）潜在药物的筛选研究工作。药物科学研究院副研究员余文颖团队一改“基于靶点找药”的传统研究思路，创新筛选方式，即以现有的X-RAY单晶衍射证明的有活性的SARS抑制剂为模板，采用基于配体的药物设计方法，在所有上市药物里进行药物筛选，迅速发现了多种可能对新型冠状病毒有效的药物，具有潜在临床应用价值。 通过具体分析，余文颖团队找到了1个广谱抗病毒药物和3个抗HIV蛋白酶抑制剂、1个ACE抑制剂类的抗高血压药物、1个治疗肺结核的抗菌药和10个广谱抗菌药物等。这些药物单独或者联用组合，可为新型冠状病毒感染肺炎患者临床治疗提供参考。 此次筛选获得的药物里还包含了一个常用的保健药品——叶酸。余文颖团队认为，服用叶酸是否能够起到一定的预防作用还有待进一步验证。他们后续将继续深入开展针对性的抗新型冠状病毒的药物活性测试，以期为临床研究和治疗提供更为有力的指导。抗菌药物

活性天然产物在合成化学发展、生物医学研究与创新药物发现中一直扮演着重要角色。过去三十年中，接近50%的新上市创新药物来源于天然产物或其衍生物。天然产物的衍生化对构效关系研究和药物活性优化至关重要，而直接通过选择性的官能团化对天然产物进行后期衍生改造无疑是最经济高效的方法。此外，对于天然产物的后期衍生化也有助于快速、有效地构造出化学探针，帮助开展化学生物学研究，揭示新的生物靶点和作用机制。  近年来，随着有机合成方法学与生物酶催化技术的蓬勃发展，涌现出很多在复杂底物上进行选择性官能团化的方法。这些方法极大地促进了天然产物“后期多样化衍生策略” (late-stage diversification)的发展。基于在天然产物后期多样化衍生方面的出色工作，近期雷晓光课题组在美国化学会旗舰期刊《ACS Central Science》上发表了两篇背靠背文章，详细阐述了“后期多样化衍生策略”在天然产物合成与创新药物研发中的应用。

药品、食品、化妆品等的安全问题已严重制约了社会的和谐发展，而其安全问题除了涉及政府监管及企业的诚信外，质量标准的界定也是一重要因素。然而有效质量标准的建立常常滞后于社会需要，这除了技术或仪器设备的问题外，用于分析检测的高效分离材料的开发应用是一急需解决的问题之一。本成果成功有效的开发出一高聚物凝胶色谱柱分离材料及其色谱预装柱，并在多种抗生素的质量分析、纯度分离等方面取得成功应用。该高聚物凝胶色谱柱分离材料具有均匀的粒径，并有优异的耐压强度、所需的孔径分布，可耐受不同的pH条件和水或有机溶剂，在大多流动相条件下都可使用和试用，特别是在头孢类药的聚合物杂质的分析、分离上，不仅灵敏度高，分析时间短，且可用常规色谱仪器完成。