以喜树碱为研究对象，从多样性合成与结构优化-----先导发现----活性筛选-----构效分析---活性分子模版的构建-----候选药物分子药效、安全性评价-------药物分子的成药性综合评价的基本策略与研究路线，开展以喜树碱为先导的抗肿瘤药物的创制研究，构建多种具活性骨架的喜树碱类似物，发现了具有临床价值的YQL系列抗肿瘤候选药物，研究发现该类药物对多药性耐药细胞株表现出较高的活性，且活性优于目前的临床药物伊立替康。

我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶，同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明，CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用，对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

YJ-0613G 全自动药物凝固点测定仪 本仪器按《中华人民共和国药典》2020年版四部 通则 0613凝点测定法要求设计制造，用于检测化学试剂及药物等凝固点。本仪器采用了模块化设计，检测部分采用了先进的传感器，主控部分采用工业级PLC系统，控制性能稳定，制冷采用高性能压缩机，具有降温速度快，使用寿命长等优点。本仪器采用工业控制屏操作，样品装好后，一键开启，自动往返式机械搅拌、自动显示温度曲线、自动判断凝固点、自动打印测试数据。本仪器配有加热和制冷，介质浴温控范围广。 一、技术参数 1、工作电源： AC220V±10% 50Hz 2、依据标准： 2020版中国药典 3、显示方式:  7寸工业级彩色液晶触摸屏，全中文操作界面 4、控制系统： 工业级PLC控制 5、冷浴温度范围： -40～80 ℃，分辨率 0.1 ℃ (也可以选配-70～80 ℃) 6、测温元件:  高精度温度传感器 7、工作单元： 单浴双孔（可独立可同时实验） 8、恒温浴液： 防冻液、水或酒精（依据恒温浴实验要求） 9、搅拌方式：  电机搅拌，60次/min 10、制冷方式:  压缩机制冷 11、数据输入:  触摸屏数据输入 12、数据输出:  微型热敏打印机，自动打印，打印快速、清晰 13、存储数据:  自动储存1000个测定结果，可随时查看或打印历史测试数据 14、环境温度:  5℃～30℃   15、相对湿度： 30～70%RH 二、性能特点 1、7寸工业级彩色触摸显示器，全中文操作界面，实时显示试样凝固点过程的温度曲线。 2、仪器自动搅拌，自动判断凝固点、自动打印测试数据。 3、采用高性能压缩机，低噪音、降温快。 4、采用高精度温度传感器，内置温度校正，检测结果可靠。 5、仪器浴槽为杜瓦瓶材质，耐低温和高温范围宽、 根据实验要求选用适合的温度来实验。 6、采用电机搅拌，特殊机械搅拌装置，搅拌均匀。

甲氧苄啶作为经典的抗菌剂在细菌增殖过程的二氢叶酸环节起到阻断作用，广泛应用于 医药、畜牧业作为抗菌剂和抗菌增效剂。上市50年来，市场规模不断扩大，已经广泛地与磺胺 药、抗生素、抗疟药物、止泻药等配伍使用，用途不断增多，有可能成为像阿司匹林一样的百 年老药。国际上几十年来一直未能开发出较甲氧苄啶更好的细菌增殖二氢叶酸酶抑制剂。甲氧 苄啶在畜牧业上，由于较小产生抗原，是一个安全、广谱的兽用药。敌菌净作为甲氧苄啶的同 类药物，是畜牧业经典的抗菌剂，国内外有广泛的市场。目前，甲氧苄啶在中国的产量约为 4500吨左右，售价高达15万元/吨以上。 传统上国内生产甲氧苄啶与敌菌净的工艺路线是“单甲醚-二甲醚”路线，这条路线主要 的缺点是对关键中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛、藜芦醛的单耗较高。新工艺路线采用经“苯胺 缩合物”的高效环合工艺，使得对关键中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛、藜芦醛的单耗降低20%， 综合成本较老工艺每吨降低2.4万元以上。这条路线的优点在于： 1. 各步反应高效，转化率几近定量，分离收率达到90%以上。 2. 主要辅料二甲亚砜、苯胺均可回收套用，最大限度降低了成本。 3. 产品质量好，符合世界各国药典、兽药典。 4. 该路线生产成本较老工艺有较大幅度下降，为产业更新升级所急需。

本项目设计开发了一种新的碳化钼负载的原子级分散Pt催化剂，能够在低温（150 ~ 190 ℃）条件下实现对水和甲醇的高效液相重整产氢。其中，原子级分散铂-碳化钼双功能催化剂在190 ℃条件下，催化产氢速率可达~20000molH2/(molPt * h)，活性较传统铂基催化剂提升了两个数量级。

本课题组在非均相氧化羰基化法一步碳酸二苯酯的进展 本课题组2000年就提出非均相一步合成DPC且在此方面作了大量的工作首先对催化剂载体的制备方法进行了研究，现在其收率可达到26％、选择性能达到99％。发表有关论文13篇，其中SCI收录5篇、EI收录两篇，发明专利1项。申报并获得授权的与之相关的项目有：国家自然基金2项，省项目2项，武汉市科委重大攻关项目1项。所以本课题组的实验室小试成果在国内外文献报道中尚处于先进水平。

超细高纯金红石型钛白粉是利用其随角异色性，在轿车闪光面漆中应用获得色彩丰富的涂层，并使漆面经久耐用，长期保持鲜艳如新。随着高速公路和轿车工业的快速发展，高档面漆市场供不应求，主要原因是金红石型钛白粉生产厂家太少，主要是依赖进口，使成本大幅增加。在国外发达国家中，研究和生产这类产品的厂家较多，并研究开发成功了较多的生产方法，如液相中和法，四氯化钛气相水解法，烷氧基钛气相水解法，胶体化学法等。它们各有优缺点，其中，第一、四种方法原料来源较为方便，且价格较低，因而采用更普遍一些。 以钛铁矿和浓硫酸为原料先制得硫酸氧钛，加入纯碱溶液，生成氢氧化钛沉淀，再加入盐以生成水合二氧化钛凝胶，用阴离子表面活性剂使之成为凝胶，再采用有机溶剂进行挤水处理，得到有机凝胶，再除去有机溶剂，在低于阴离子表面活性剂的分解温度下进行热处理，即可得到超细高纯金红石型钛白粉产品。

项目成果/简介:本发明提供茶树咖啡碱合成酶基因启动子TCSP及其在制备转基因植物中的应用.本发明以茶树DNA为模板,用GenomeWalking方法克隆得到茶树TCS基因启动子序列,然后利用Gateway技术构建重组植物表达载体pKGWFS7TCSP,采用农杆菌介导的烟草遗传转化,以表达GUS基因的方式进行启动子活性功能验证.本发明首次从茶树中克隆出特异性咖啡碱合成酶基因启动子TCSP,并验证了其活性,对于揭示茶树咖啡碱合成的机理,生物调控茶树咖啡碱的含量具有重要意义.

本发明的目的之一在于提供一种简单实用的方法，可以从简单的线性多肽前体出发，通过关环反应，制备环肽、目的之二在于制备得到的环肽由苯环支撑，不依靠分子内的氢键，结构新颖。1.一种通过钯催化的分子内C-H键的芳基化反应，高效制备新型环肽化合物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤(图2)。在反应瓶中依次加入原料、银盐、金属钯催化剂、添加剂(additive)以及溶剂，指定温度下搅拌12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，浓缩，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得目标产物。2.本发明所涉及到的金属催化剂是金属Pd相关催化剂，可以是Pd(OAc)2，也可以是其他二价Pd金属催化剂。/line3.本发明所涉及到的银盐可以是碳酸银，醋酸银，三氟乙酸银，也可以是其他一价银金属催化剂。/line4.本发明所涉及到的添加剂(additive)是羧酸相关添加剂，可以是2-苯基苯甲酸，也可以是如图3所示的其他羧酸，催化剂的用量一般为0.5equiv。5.本发明所用溶剂是叔丁醇，其用量是为每毫摩尔原料对应使用范围为40mL至200mL。