针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。 一、项目进展 创意计划阶段 二、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 张琰 第二临床医学院/临床医学 2019.9/2024.6 梁洛绮 第一临床医学院/临床医学 2018.9/2023.6 三、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 侯鹏 第一临床医学院 副主任/教授 肿瘤生物学 杨琪 第一临床医学院 副主任/副教授 肿瘤生物学 四、项目简介 目前，尽管晚期肿瘤免疫治疗取得巨大突破，仍有大量患者对PD-1抗体不敏感。主要原因是实体肿瘤灌注不良，缺氧、酸化，抑制免疫。阿托伐醌（ATO）为线粒体Complex III抑制剂，能有效降低组织氧耗改善缺氧，但生物利用率低毒性大，应用受限。针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。研究结果证实该颗粒能肿瘤局部富集，链接子遇肿瘤微环境高含量ROS解离释放Hb 、ATO及PD-1抗体，瘤细胞对ATO的利用提高，氧耗降低。此外，Hb氧递送实现多途径改善缺氧，显著提高PD-1抗体疗效，具有潜在医学转化价值。

化合物 6,8-二甲基-7,4ʹ-二甲氧基-5-羟基黄烷(HDF)由天然黄 酮类化合物鹃花醇结构改造获得，研究发现具有细胞毒性，能诱导细 胞凋亡和细胞周期阻断于 G2/M 期，特别醒目的是，细胞经 HDF 处理 后变圆、变大，呈典型的周期阻断表现。作用类似于临床上广泛应用 的具有干扰微管作用机制的药物长春新碱和紫杉醇；在细胞周期阻滞 方面与紫杉醇的作用更接近，因此可能对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌（NSCLC）、头颈癌、食管癌、精原细胞瘤、复发非何金氏淋巴瘤 等有疗效。

本发明公开了一种属于功能陶瓷制备技术领域的具有高Tc、高压电性能的钛钪铌酸 铅铋锂系压电陶瓷。提出由以用通式(1-x)BiScO3-xPb(1-y)LiyTi(1-y)NbyO3表示的压电陶瓷 材料，其中x、y表示复合离子中相应元素材料在各组元中所占的原子数，即原子百分比， 0.50≤x≤0.90，0≤y≤0.10。该压电陶瓷可采用传统压电陶瓷制备技术和工业用原材 料、在1150℃或更低温度下烧结而获得，其工艺稳定。本发明压电陶瓷具有良好的压电 性能、实用的平面机电耦合系数，其kp大于40％，d33达300pC/N以上，Tc大于400℃，在 高温电子设备中具有实际应用的价值。

1.项目开发的背景聚氯乙烯树脂（PVC）是五大通用塑料中仅次于聚乙烯的第二大品种，在我国，其产能和产量均居世界第一，它已普遍应用于建筑、化工、电器仪表、日用品等各种领域。由于其综合性能好、价格低廉、用途广泛，在国民经济中有着重要的地位，但在加工应用中存在冲击强度低，耐热性和耐候性差等缺点。通常采用接枝共聚，共混等方法向PVC中添加高分子弹性体，使共混体系既可保持硬质PVC高模量，高刚性的特点，又可大大提高其缺口冲击强度，明显改善其低温冲击性能，开发高抗冲击耐热与耐候性优良的特种专用PVC一直是国内外研发的重点。聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂是针对PVC树脂的缺口冲击强度低，共混改性时改性剂分散不均，易分相渗出，改性效率低而开发的高抗冲改性PVC专用树脂，其实质仍是橡胶增韧PVC树脂。它是以核-壳结构的聚丙烯酸酯弹性体为基质，与VC单体进行原位聚合后形成具有互穿网络结构的改性聚氯乙烯树脂。一般通过聚丙烯酸酯胶乳或聚丙烯酸酯粉粒存在下的VC水相悬浮或乳液聚合而制得。采用纳米级核-壳胶乳粒子原位聚合氯乙烯进行微观结构改性是聚氯乙烯树脂改性的第三代增韧技术，其优点在于改善宏观混合的不均匀性，质量良莠不齐，以及对共混加工条件依赖性强、加工工艺和配方复杂、增韧效率低、耐候性差等局限性，同时解决纯粹接枝共聚物大分子链流动性差、所制材料模量低，制品抗冲性能和刚性模量等不能同时兼顾的弊端。2、工业化放大生产2011年3月我校与河北盛华化工有限公司合作，自筹经费，进行了悬浮法聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂的中试，并进行了大量中试试验研究。其研究工艺分三步，一是丙烯酸种子乳液的合成。二是悬浮法聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂合成，三是复合树脂高速离心脱水，干燥。工业化试验之前共进行17批次种子乳液聚合，70批次原位悬浮聚合，并连续稳定生产50批。至2011年9月已成功完成聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂中试试验，为进一步工业化放大生产试验奠定了坚实的基础。中试试验过程中解决了以下几个关键技术问题：（1）聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂在加工后出现黑点问题；（2）冲击强度不高的问题；(3)颗粒形态问题；（4）分散体系与乳液体系共稳定性问题。2011年9月底实现13.5m3工业化装置试运行生产，至2011年12月完成工业化生产用种子乳液聚合40余批，原位聚合及干燥30余批，经过配方和工艺的进一步改进，共生产各项性能合格的聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂60余吨，产品性能与技术经济指标完全达到了项目预期目标。3.本项目的技术成果与产品应用聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂在河北盛华化工有限公司成功实现工业化，填补了国内聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂产品的空白，增加了我国PVC新品种，对推动我国PVC市场从通用型转变到特种专用型有着及其重要的作用，同时对我国高品质硬质PVC制品的发展具有积极的推动作用。该产品集抗冲、耐磨、耐老化、耐腐蚀、阻燃、绝缘性好等优异性能于一身，抗冲击性能尤其突出，其技术性能指标已达到并超过同等ACR含量下美国Rohm & Hass公司KM-355P改性PVC树脂的水平，作为高抗冲PVC-M管道专用料应用前景十分广阔。该产品的不断推广应用，将进一步促进管道工业、高品质建材行业和其它塑料制造业的发展，经济效益和社会效益明显。聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂成功实现工业化预示了国内PVC产品市场转变的一个良好开端，它将逐步推动我国PVC树脂产品向系列化、专业化的水平，相信经过几年或十几年时间的发展，我国的PVC树脂牌号就会像产能一样形成规模，改变目前以生产大批量的通用树脂为主，而许多PVC下游加工企业所需的PVC专用树脂主要依赖进口的不良局面，简化了加工工艺配方和过程，节约了能源消耗。本项目成功工业化产品有很多优点：  （1）在传统PVC悬浮树脂生产设备基础上，引入聚丙烯酸酯乳液，与VC单体进行原位悬浮聚合，形成了聚丙烯酸酯与PVC两相之间稳定的互穿网络结构，大幅度提高了聚氯乙烯的力学性能，为生产高品质的管材等高端产品奠定了材料结构基础；互穿网络结构材料微观结构的均匀性显著改善了新型复合树脂的缺口冲击韧性。同时，使用该专用树脂生产制品时无需添加其他增韧剂，与传统ACR或等效CPE共混改性PVC相比，原材料成本有所降低，简化了工艺流程，节约了能耗；（2）通过配方和工艺的调整，解决了聚丙烯酸酯乳液在悬浮聚合体系中分散的均匀性问题，实现连续工业化试生产，复合树脂质量稳定。同时建立了新型复合树脂的产品企业标准。（3）该复合树脂耐候性好，加工塑化时间短，不存在CPE-g-VC树脂加工时黄色指数变化明显的缺点，也不像EVA-g-VC树脂那样对加工温度敏感，使得PVC的加工性能得到改善；（4）该项目的成功实施为乳液与悬浮两大聚合方法之间协同关系找到了规律性认识，这对其它类似体系共聚物的制备研究具有积极的理论指导意义。公司质管处对产品粘数、热老化白度、筛余物、水份、鱼眼等指标进行了检测，作为高抗冲击专用料先后经过河北省分析测试研究中心、河北省氯碱工程技术研究中心检测分析，其常温简支梁冲击强度大于30.0kJ/m2，-10℃时为大于8.0kJ/m2，比普通PVC制品高10倍。我们研制的聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂经过张家口市盛华伟业管业有限公司，张家口市方盛塑业有限公司和河北汇泰塑业有限公司作为高抗冲专用料用于制作管材和板材制品性能均能达到并超过国家建材行业指标要求，而且产品流动性好、不需添加任何增韧剂和加工助剂，可大幅度降低了生产成本，减少了环境污染，经济和社会效益显著。其中所生产的各规格管材按CT/T272-2008标准检测后，密度、二氯甲烷、落锤、维卡、回缩、液压六项指标全部合格。经过多家大型PVC加工企业的检测和应用试验为该产品市场定位和开拓应用新领域打下了坚实的基础。聚丙烯酸酯原位聚合具有互穿网络结构的聚氯乙烯复合树脂首先是作为高抗冲PVC-M管道专用料使用，另外还可用于其它方向的管道工业、高品质建材行业、汽车工业，以及电器仪表和工程塑料等应用领域。

该成果采用钛酸钾晶须、碳纤维改性聚醚醚酮等聚合物，获得高强、高耐磨聚合物复合材料（耐磨垫片），或以其为内衬、金属为外层，通过特殊结构设计和预处理在高温高压使两者结合，得到所需金属/聚合物复合材料制品（复合轴承）。相关产品实现高强、高耐磨、防抱死、免维护功能，与国外产品相比，具有部分功能（耐磨性、耐热性等）与成本优势。 该成果在科技部国家国际合作专项、湖南省国际合作重点项目的支持下取得一系列创新性成果，包括2个发明专利，并于2013年获得湖南省科技进步二等奖（主持）。通过与长沙精达高分

本发明公开了一种新的含多膦酸端基的两性离子聚合物及其制备方法和用途。本发明含多膦酸端基的两性离子聚合物具有如式（Ⅰ）所示的结构：式（Ⅰ）中，10≤n≤37。本发明含多膦酸端基的两性离子聚合物可用于金属氧化物表面接枝改性，使改性表面具备优异亲水、抗蛋白质吸附能力、抗细菌附着能力，特别适用于含金属氧化物表面的医用生物材料表面的快速改性修饰，提高材料的生物相容性、抗细菌附着和表面润滑能力。

本发明公开了一种制备胶体金标记的装载有PD药物的纳米脂质体的方法。将卵磷脂；胆固醇乙醇溶液在特定条件下分散到含胶体金和左旋多巴或金刚烷胺PD治疗药物的PBS溶液中，再将该溶液置于水浴中搅拌，乙醇挥发完全之后适当超声制备而成。所制备的胶体金标记的装载PD药物纳米脂质体粒径小、稳定性好，且有金定位标记，可增加PD药物的稳定性，提高生物利用率，同时减少药物用量，降低毒性。制备方法操作简便，反应易控制。产物可用于研究纳米左旋多巴或金刚烷胺脂质体的给药效果，改善左旋多巴或金刚烷胺的毒副作用，增强脑靶向性，还可作为一种探针用于研究纳米脂质体的脑代谢途径。

本发明涉及抗病毒药物齐多夫定的离子色谱分离分析方法，特别涉及抗病毒药物齐多夫定的等度分离积分脉冲安培检测分析检测方法。包括以下步骤：实际样品处理、基线测绘、进样和离子交换、洗脱、电化学检测分析。本发明对抗病毒药物齐多夫定能进行良好的分离分析，保留时间、峰高、峰面积的相对标准偏差均小于2.0％，分析时，将试样直接注入离子色谱分离柱分离，从色谱分离柱输出的齐多夫定溶液通过电化学检测池经过电化学检测器就能获得灵敏度高的谱图，使工艺流程大为简化；本方法还可用于血液样品中的抗病毒药物齐多夫定含量的检测。

研发背景：抗凝血药物的临床应用极为广泛，在骨科手术，心脏手术，抗脑卒中等方面具有数十年的使用历史。肝素类药物，包括目前大范围应用的低分子肝素与合成肝素等是针对诸多临床适应症不可替代的抗凝血药物。作为肝素结构上的类似物，岩藻糖基化硫酸软骨素(FuCS)是近年来被重点关注的具有抗凝血活性的新结构分子。其可从天然海参中提取得到，深入的天然产物化学研究表明FuCS九糖片段具有与市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且已观测到此类结构多糖的口服抗凝活性。继续研究这一新结构多糖的抗凝活性机制并对相关分子结构进行优化是开发新一代类肝素抗凝药物的必要举措。 前景预测：肝素的抗凝活性极为出色，目前每年的全球销售额可达数十亿美元并继续保持着较高的增长率。但由于其口服无活性的性质，使得相关临床应用仅局限于医院等专业医疗机构。另一方面，肝素的潜在出血风险是限制肝素大范围应用的另一问题。我们所研究的FuCS九糖是肝素寡糖的结构类似物，同属于糖胺聚糖家族，但由于FuCS独特的化学结构，使得其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因而在出血倾向方面相比肝素具有更高的安全性。项目团队开发了一种可以简便合成FuCS九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高FuCS的可获得性，降低目标药物的获取难度，并且保障其后续开发中的质控水平。该工艺是支撑目前FuCS分子库建立、后期药物筛选与中式放大的最优合成路线，应用前景广阔。

 TP53作为最著名的抑癌基因之一，其编码的p53蛋白控制着一个广泛而灵活的生物网络，并承担着基因组守护者的角色。TP53基因的缺失或突变与各种癌症的形成、发展有着至关重要的联系。正是由于p53蛋白在控制肿瘤中所具有的重要作用，不论是医药企业还是科研界都在积极地开发靶向p53生物通路的抗肿瘤候选药物。本研究利用仿生合成策略首次合成了天然产物rhytidenones家族中化学结构最为复杂的rhytidenone A分子，并且运用化学生物学手段进一步阐明了该家族中抗肿瘤活性最强的rhytidenone F的靶点蛋白及生物作用机制。该研究发现：rhytidenone F通过共价作用于蛋白酶体激活因子PA28γ的Cys92位点，从而阻碍了p53蛋白的有效降解，进一步导致p53蛋白在细胞内积累，最终激活Fas信号通路并引起肿瘤细胞凋亡。该工作揭示了天然产物rhytidenone F作为第一个被发现的PA28γ小分子抑制剂，有望成为靶向p53信号通路的新一代抗肿瘤候选药物分子；同时，该分子也可以作为化学探针，帮助进一步研究p53蛋白降解途径的新的生物机制。目前正在进一步将积极推进该候选药物分子的转化医学研究和临床前抗肿瘤药物开发。