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《美国国家科学院院刊》（ PNAS）在线发表了清华大学医学院生物医学工程系和清华-北大生命联合中心杜亚楠教授研究组题为“纤维化扩展中旁张力信号介导的肌成纤维细胞和纤维细胞通讯”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究长文。该研究应用单细胞力学刺激和体外仿生模型结合数学模型计算，系统探究了基质材料介导的力学信号在细胞间通讯的时空作用模式、分子基础，及其在纤维化发展蔓延过程中的作用，为细胞间力学信号介导的成纤维细胞（FB）-肌成纤维细胞(MF)互作提供了直接证据，并将这种纤维化发展进程中基质纤维介导的新型细胞间通讯模式命名为 “旁张力信号”（Paratensile signaling）。组织器官在受到损伤之后，会发生损伤修复，诱发组织纤维化。如果没有有效的控制措施，慢性纤维化疾病会最终导致组织硬化，诱发器官衰竭。有研究表明，在现代社会死亡病例中有将近50%与组织器官的慢性纤维化相关，包括此次新冠肺炎，会伴有肺部纤维化，重症患者纤维化进一步蔓延可导致呼吸衰竭，肺部纤维化也是愈后后遗症的重要风险因素之一。成纤维细胞的持续激活是各类组织纤维化中的主要诱因，在组织器官受到损伤或病毒感染之后，组织内的成纤维细胞FB会受到“旁分泌因子”（paracrine factors），例如TGF-b，PDGF等诱导，激活分化成为肌成纤维细胞MF，并分泌大量的细胞因子及细胞外基质，造成更广泛的成纤维细胞激活和组织硬化，进而引起组织器官内纤维化区域蔓延。除了感知化学信号，部分研究显示体外细胞会导致细胞外基质生物化学及生物物理性质的改变，也有研究表明细胞能够感受细胞外基质的物理特性，比如硬度、粘弹性等并作出响应。2017年，杜亚楠课题组发表于《自然·材料》的研究发现，在肝脏纤维化早期，肝窦内皮细胞可通过胶原纤维束传递力学信号激活星型细胞，导致肝脏纤维化蔓延。但是到目前为止，纤维化进展过程中细胞外基质材料介导的细胞间力学通讯的模式是否保守，以及其在组织器官内的蔓延模式、相关分子机制尚不明确。图1 组织纤维化扩展中旁张力信号介导的细胞间机械通讯示意图旁张力信号包含三个过程，一、力学信号的产生；二、力学信号在细胞外基质传递；三、周围细胞接受力学信号刺激作出响应。此过程介导了纤维化区域在组织内的扩张蔓延。研究团队首先在单细胞和多细胞水平上，通过统计FB和MF细胞收缩力和互作结果，显示细胞间存在基于胶原纤维化介质的细胞间通讯。为了进一步证明细胞间的机械通讯行为，团队建立了基于原子力显微镜可通过胶原纤维对单细胞施加可控、细胞级别力刺激的研究平台，利用该平台尽可能去除旁分泌等化学信号对细胞造成的影响。团队研究了来源于不同组织（肝脏、心脏和皮肤）的成纤维细胞对于旁张力信号的响应模式，即旁张力信号作用机制的三个过程：力的产生-力学信号在细胞外基质传递-临近细胞感受力学信号作出响应；研究发现距离施力细胞70微米 之外的细胞能在1秒之内对旁张力信号作出响应，并且初步证明细胞表面胶原蛋白受体Integrin/DDR2和机械力敏感钙离子通道Pizeo1介导了细胞间力学信号向细胞内生物化学信号的转变。 基于实验现象，团队进一步建立了基于单纯旁张力的数学模拟计算方法（Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL），利用该数学模型可重现体外实验结果，包括细胞力产生、胶原纤维束的聚集及旁张力信号介导的成纤维细胞的激活，同时可预测在单细胞、多细胞水平下细胞间作用距离对于细胞激活的程度。在细胞水平研究的基础上，进一步结合微加工技术、组织工程手段和报告基因系统，分别构建了可模拟纤维化蔓延界面的体外纤维化灶扩展（ fibrotic foci expansion）模型和可模拟心脏纤维化扩展的体外仿生模型，并结合数学仿真，发现在纤维化组织和正常组织交界面（border zone）存在广泛的MF-BF细胞间旁张力通讯，导致界面不断扩展、纤维化区域蔓延。使用激光切割技术切断介质胶原纤维束，能够显著的阻断纤维化区域的蔓延。同样，阻断细胞间旁张力通讯能够抑制体外仿生模型中心脏纤维化的蔓延，证明了旁张力信号在组织纤维化扩展蔓延中不可或缺的作用（图2）。图2 纤维化蔓延界面和心脏纤维化仿生体外组织模型和数学模型在纤维化蔓延界面体外（A）和数学模拟（B）仿生模型中，在未干预的情况下，纤维化区域呈现显著蔓延并伴随着成纤维细胞的激活。通过显微切割技术切断纤维化界面的胶原纤维阻断旁张力信号，纤维化蔓延趋势得到显著抑制。同样在模拟心脏心室壁的组织纤维化模型和数学模拟模型中（C），在未干预情况下均出现显著纤维化蔓延，但是经过小分子BAPN处理抑制胶原纤维重塑，纤维化区域的蔓延得到抑制。该研究为细胞外基质材料介导的细胞间机械通讯提供了直接证据，“旁张力”细胞间通讯模式是对现有基于生化因子的“旁分泌”信号机制的重要补充（见视频），为纤维化病理研究提供了新视角，为临床干预纤维化疾病提供了新思路。清华大学医学院生物医学工程系教授、北大-清华生命联合中心研究员杜亚楠为本论文通讯作者，杜亚楠研究组已毕业博士刘龙伟、硕士于鸿升为本文的共同第一作者。杜亚楠课题组已毕业博士赵辉、鄢晓君，在读博士生龙艺、吴钊钊、尤志峰、周律等对此项工作有重要贡献。该研究得到了北京市自然科学基金、北京市自然科学技术委员会和国家自然科学基金的资助。文章链接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0

一、成果简介 β-胡萝卜素和番茄红素均为不含氧的类胡萝卜素，具有广泛的生理学活性。目前，β-胡萝卜素 已被作为食品添加剂和营养增补剂。其临床应用及预防功效已被FDA、欧盟、日本和WHO等专家 认可，在全世界50多个国家和地区开始使用。而番茄红素具有抗氧化功能，抗癌（特别是前列腺癌）、防肿瘤作用，并且能够调节机体免疫功能和具有抗疲劳作用。

团队通过斑马鱼和鱼类原代细胞对抗生素的毒性进行深入解析。低剂量的抗生素在海洋环境中无处不在，并且可能对水生生物产生负面影响。研究团队利用高效液相质谱联用技术检测了抗生素在深圳市主要流域的分布水平，并选择了环境中最常检出的头孢噻肟、恩诺沙星、四环素和磺胺间甲氧嘧啶这四种抗生素为研究对象。研究人员通过体外细胞实验证实，抗生素暴露健康的体外细胞，可能会抑制巨噬细胞的免疫功能，进而减弱机体的抵抗力。实验也佐证了抗生素滥用对机体危害以及环境浓度抗生素对水生生

国内外首次利用动物源纤维素分解菌发酵秸秆和鸡粪，秸秆经 发酵后，能够使 CP 含量提高 318.92%，NDF、ADF 和 CF 含量分别下降 20.89%、 29.94%和 49.07%，各种氨基酸含量提高 100-200%；能够使骨粉、CaHPO4 和 Ca3(PO4)2 溶磷效果分别提高 701.75%、586.03%和 680.73%，使动物体内磷的表青岛农业大学科技成果介绍 2017 －59－ 观消化率提高 13.15%。利用该菌株发酵鸡粪，能够使鸡粪中氮、无机磷、有机 质含量分别提高 12.13%、74.7%、15.6%，CF 降低 39.15%，氨气降低 55.12%， 鸡粪大肠杆菌值为 0.05g，寄生虫卵死亡率为 96%；臭度达到 M2 级，符合 NY/T1168 畜禽粪便无害化处理技术规范。该成果达到国际先进水平，并已申请国家专利 （200810086018.2）。 生产条件及经济效益预测：项目适于微生态制剂生产企业，在已有产品和 加工设施的基础上，通过引进发酵菌种和发酵工艺便可以快速生产出发酵制剂 并投放市场，即可获得高额利润。发酵秸秆工艺简单，既适合于规模生产又可 以分散加工，便于广大农村和企业推广应用。采用本项技术可有效利用秸杆资 源，改善环境，防止污染，缓解蛋白资源短缺，达到节约饲料的效果。另外， 该发酵菌还能够使鸡粪中的氮、无机磷、有机质的含量提高，粗纤维和氨气浓 度降低，为鸡粪资源的合理利用和减少环境污染提供有效的解决途径。该项目 属于一个投资少见效快的项目。 

预处理是木质纤维素原料生物加工工艺中的第一步工序，也是最重要的一个环节，因为预 处理过程的能耗和预处理效果直接决定最终产品的得率和整个生物加工过程的成本。预处理的 目的是改变改变天然木质纤维素的致密结构，破坏纤维素、木质素和半纤维素之间的化学和物 理连接，降低纤维素的结晶度，或脱去木质素，增加原料的疏松性以增加纤维素酶系与纤维素 的有效接触，从而提高后续糖化和发酵的得率。然而，高额的预处理成本严重阻碍了预处理技 术的产业化进程。目前，预处理过程的成本具体表现在高能耗、大量废水排放等环节上。 本项目的木质纤维素干法稀酸预处理技术通过使用新型的螺带搅拌式预处理反应器，并控 制预处理过程的关键技术参数，使在保证预处理效率的前提下，实现预处理后木质纤维素原料 含水量不超过50% (w/w) ，整个过程新鲜水用量和蒸汽用量比目前典型的稀酸预处理技术分别 降低80%和50%，实现了从“干基秸秆到干基预处理秸秆”的干法预处理过程。通过该成套技 术可以为木质纤维素生物炼制产业提供高质量的预处理后的木质纤维素原料。本技术的实施将 会大大降低木质纤维素生物炼制产业的水耗和能耗成本，为纤维素基能源或化学品行业的产业 化奠定基础。

番茄红素（ Lycopene ）是迄今为止所发现的抗氧化能力最强的天然类胡萝卜素。具有极强的清除自由基的能力，对防治前列腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌等有显著效果，还有预防心脑血管疾病、提高免疫力、延缓衰老等功效，有植物黄金之称，被誉为“21世纪保健品的新宠 ”由于天然提取法价格昂贵且无法满足需求，化学合成法成本下降但存在一定的不安全因素，微生物发酵生产番茄红素成为目前研究的热点。本技术依托南京工业大学离子束生物工程中心，通过离子注入诱变得到了番茄红素高产菌株，其3吨发酵罐水平达到1.6克/升。目前，该技术已成功转让给两家企业，预计在新技术投产后将在同行业产生较强的竞争优势。

Ø 项目结合生产实际，从配方（含溶剂体系）、工艺、设备等三方面进行优化、设计、实验与反复分析，在长期研究的基础上，集成多项专利技术，设计了一条制造设备独到、布局合理、工艺及配方科学的大规模生产线，实现了多品种、高品质、低成本、低消耗的纤维素醚生产。极大提高了反应过程的效率和产品均匀性，降低消耗、减少污染，提高了产品的应用性能，如溶解性、透光率、抗酸性、抗盐性、抗酶变性能等。

针对国内外食品安全存在的现实问题，研究开发了具有高度专一性的特异性卵黄抗体系列产品，应用于家畜、水产动物重大疾病的防控（如仔猪大肠杆菌性腹泻、奶牛乳腺炎、对虾白斑综合征、鱼细菌性败血症、海参腐皮综合征等），水果保鲜剂以及口臭防治等方面。产品具有安全无残留、不产生抗药性、价廉易得等优点，是一种具有广阔应用前景的抗生素替代品。目前，全球用于促进动物生长和保健的抗生素所占市场份额为100亿美元，如果本项目产品预计取代饲用抗生素10%的国际市场，将意味着具有近10亿的市场份额。

一、成果简介 国内外就β-胡萝卜素乳状液生产中乳化剂选择的研究较为单一，多为吐温、蔗糖酯、聚甘油酯 等乳化剂，本研究选择天然乳化剂蛋白质、多糖，通过系统研究不同相互作用（层层组装、共价复合反应）制备物理、化学稳定的β-胡萝卜素乳状液，并评价不同抗氧化剂对乳状液中β-胡萝卜素稳定性的影响。 本项目研究成果适用于