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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
教育部社科司关于2023年度教育部哲学社会科学研究重大课题攻关项目、高校思想政治理论课教师研究专项重大课题攻关项目评审结果的公示
现将2023年度教育部哲学社会科学研究重大课题攻关项目、高校思想政治理论课教师研究专项重大课题攻关项目评审结果进行公示。
教育部 2023-12-27
一种应用于地形模型风场特性风洞试验的移动测试装置
成果描述:本发明公开了一种应用于地形模型风场特性风洞试验的移动测试装置。所述移动测试装置包括测试支架系统、支架固定系统以及支架转盘系统;所述测试支架系统包括纵向布置的外伸支架以及装在外伸支架上的多根竖向布置的支架吊杆,所述支架吊杆上装有可绕支架吊杆旋转、且可沿着支架吊杆长度方向竖向移动的探头支架;所述支架固定系统包括横向布置的支架横梁以及装在支架横梁上的多根用于支撑在地面上的支架立柱;所述支架转盘系统自身可转动,且可沿外伸支架的长度方向纵向移动,还可沿着支架横梁的长度方向横向移动。本发明的测试装置能使测试探头等风速测试仪器在水平面及竖直面内可连续调节,并在地形模型上能够准确地测量各点的风场特性。市场前景分析:轨道交通基础设施建设领域。与同类成果相比的优势分析:技术先进,性价比较高。
西南交通大学 2021-04-10
一种基于仿射算法和摄动方法的几何模型高频动力学特性预示方法
本发明提供了一种基于仿射摄动的区间不确定性结构能量响应预示方法,建立各子系统的确定性结构的统计能量控制方程,进而引入区间因素,获取区间不确定性结构的区间统计能量控制方程,设定不确定性参数的区间参数,基于仿射摄动算法得到各区间变量的仿射区间表达式,设定各变量的摄动分析表达式,进而基于区间仿射算法的运算法则,推导得到考虑区间不确定性结构的子系统区间能量表达式,给定初始边界参数和求解频率后,计算得到区间不确定性结构的区间能量响应。通过本发明方法使得区间不确定性结构区间能量响应的区间宽度大大缩小、区间能量响应的预示精度大大提高,从而可以更加精确地评估区间不确定性结构的高频动力学特性,具有重要的工程应用价值。
东南大学 2021-04-11
一种应用于地形模型风场特性风洞试验的移动测试装置
本发明公开了一种应用于地形模型风场特性风洞试验的移动测试装置。所述移动测试装置包括测试支架系统、支架固定系统以及支架转盘系统;所述测试支架系统包括纵向布置的外伸支架以及装在外伸支架上的多根竖向布置的支架吊杆,所述支架吊杆上装有可绕支架吊杆旋转、且可沿着支架吊杆长度方向竖向移动的探头支架;所述支架固定系统包括横向布置的支架横梁以及装在支架横梁上的多根用于支撑在地面上的支架立柱;所述支架转盘系统自身可转动,且可沿外伸支架的长度方向纵向移动,还可沿着支架横梁的长度方向横向移动。本发明的测试装置能使测试探头等风速测试仪器在水平面及竖直面内可连续调节,并在地形模型上能够准确地测量各点的风场特性。
西南交通大学 2018-09-18
西湖大学马丽佳团队开发深度学习模型精准预测SpCas9/gRNA活性及特异性
利用合成gRNA-靶序列的高通量文库允许直接在细胞环境中便捷和高通量地收集gRNA活性数据,由此建立的计算模型来预测gRNA的活性比较可靠。
西湖大学 2023-05-17
一种化工园区内系统性安全屏障保护链及有效性评估模型
本发明涉及安全屏障保护链技术领域,公开了一种化工园区内系统性安全屏障保护链及有效性评估模型,其技术方案要点是明确研究对象是化工园区内哪种重大危险源,并从案例中和以往研究中人为归纳分析得到多米诺事故路径规律;明确化工园区内组织架构和企业位置布局,以化工园区为边界,按照事故链演化范围;统计并确定各层级内安全屏障使用情况,并重新定义4个层级节点处的安全屏障功能:软连接和硬连接;层级内和层级节点处安全屏障串联,得到与事故链一一相对应的系统性安全屏障保护链,创建的安全屏障保护链从重大危险源自身(储存装置)出发,以化工园区层级为研究边界,预防园区内企业的重大危险源发生泄漏‑火灾‑爆炸事故。
南京工业大学 2021-01-12
面向太空服务机器人感知的多模式微型化人机交互接口技术研究
 本课题针对太空服务机器人感知系统开展研究工作,重点研究基于脑电、肌电生物电信号及语音信号的多模式、微型化、智能化的人机交互接口系统,以快速、可靠地提取并识别脑电、肌电、语音信号,将之转换为太空服务机器人的作业任务和动作指令,并通过已开发的服务机器人验证模拟航天特因环境下该系统的可行性,探索多模式人机交互接口技术的实用化方法,为我国出舱活动机器人未来可在载人航天工程中应用提供可行性技术依据。 课题组在系统的研发和测试过程中,同中国人民解放军航天员科研训练中心进行卓有成效的合作,项目所开发的多模式微型化人机交互平台在航天员科研训练中心航天特因模拟环境下进行各项测试。测试结果表明,项目开发的样机已经具备航天特因模拟环境所要求的技术特征。该系统的研发成功,将推动多模式脑机接口技术在航空航天领域的应用。
天津职业技术师范大学 2021-04-10
中国大鲵子三代全人工繁殖和苗种规模化培育技术研究及健康养殖示范
1 .掌握大鲵子二代亲鲵生殖生理特点和生殖调控机理,创建大鲵子 二代生殖调控技术和大鲵子三代全人工繁殖和苗种规模化培育技术;2 .选育和培育出体质健壮子二代亲 鲵400多组(1尾雄亲鲵+3尾雌亲鲵为一组),诱导性腺发育与雄雌同步成熟,使用高活性催产剂进行人 工催产,催产率达72%,受精率90%,孵化率33%,苗种存活率90 .5%,三年(2007-2009年)共繁育大 鲵子三代苗种44800尾;3 .实现大鲵子三代苗种规模化生产,能提供大批量子三代苗种供养殖部门发展 大鲵养殖产业,并在自然保护区放养,还进行子三代健康养殖示范,具有显著的经济效益、社会效益和 生态效益
中山大学 2021-04-10
La2O3-Al2O3热障涂层中稀土氧化物的作用及高温相稳定机理研究
本成果研究了不同制备工艺对制备出的喷涂粉末形貌与性能的影响,通过测试不同的La2O3的添加方式以及添加量的涂层的性能,探讨了稀土氧化物La2O3对Al2O3等离子涂层性能的影响,及La2O3在等离子涂层中的作用,同时对喷涂粉末与涂层的相态及高低温条件下的相稳定性进行了研究,找出了在高温下长时间保持相稳定性的涂层。得出的主要结论有: (1). 使用纳米粉体颗粒团聚的方法可以制备符合出符合等离子喷涂要求的粉末,同时其制备出的涂层性能优于传统微米级粉末涂层。 (2). 添加部分La2O3可以抑制Al2O3涂层中晶粒长大,且Al2O3- La2O3涂层更致密,与Al2O3涂层相比,Al2O3- La2O3涂层在抗击热冲击、抵抗热氧化、涂层结合强度方面均有部分提高,但涂层隔热性能与Al2O3涂层相当。 (3). Al2O3涂层中添加部分La2O3与MgO可以制备稳定相的LMA,制备的LMA涂层呈现板片状结构特点,有利于降低涂层内部残余应力,因而可提升涂层性能,其在结合强度、抗击热冲击、抗氧化及隔热性能发面均优于Al2O3- La2O3涂层与Al2O3涂层。 (4). 在1400℃下保温100h,Al2O3涂层与Al2O3- La2O3涂层均会发生γ→α晶形转变,影响涂层的性能,而LMA涂层可保持相稳定性。LMA等离子涂层因其优异的性能可做为传统Al2O3涂层和Y-PSZ涂层的替代者。
北京科技大学 2021-04-11
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