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抗胰腺癌药物 A13 的临床前研究

项目简介目前癌症中的胰腺癌仍是临床治疗的难题，由于症状隐匿，发病迅速，预后差，使胰腺癌的发病率和死亡率逐年上升，延长胰腺癌症患者生存区、提高生存率和生存质量，是国内外科学家关心的重要课题。钴依赖的蛋氨酸合成酶（MS）是叶酸类代谢酶，对正常细胞和肿瘤细胞敏感性差别更大的靶酶，针对其作用机理，设计合成了活性小分子 A13，具有优于吉西他滨的治疗胰腺癌的活性。A13 化合物经过两次不同机构肿瘤细胞测定，确定其抗胰腺癌和肺癌活性。与山东省药学科学院合作，测定人胰腺癌 PNCA-1 裸鼠移植瘤模型抗肿瘤作用。设置 5-FU 对照组，吉西他滨对照组和模型对照组，A13 尾静脉注射给药，隔天给药时间为 21 天。实验结果是 A13 在 60 mg/kg 和 120 mg/kg 剂量条件下对人胰腺癌裸鼠移植瘤的生长的抑制作用，相对肿瘤增值率分别为 55.97%和 39.63%，结果优于 5FU（59.04%）和吉西他滨（49.21%），对体重和饮食没有影响，各脏器解剖观察未见毒性病理变化。对照吉西他滨组裸鼠表现出明显体重下降和饮食受阻。A13 化合物在模拟大肠液 16 h 能保持稳定，在血浆中 96 h 能保持稳定，为后续动物实验确定给药方式和给药时间。对肺癌 SPC-A-1 裸鼠移植瘤小鼠也有治疗作用，A13 的肿瘤相对增值率与培美曲塞对照组相当。项目团队刘俊义教授，化学生物学系。主要研究方向为：1）叶酸代谢酶制剂的研究。2）中枢神经保护剂的设计、合成及生物活性研究。3）抗 HIV、HBV 药物的设计合成与构效关系研究。4）基于新靶点的抗肿瘤药物研究。曾获得过国家自然科学基金及博士点基金等十余项，授权专利 7 项。设计合成：张志丽，副教授。生物活性：王孝伟副教授，田超博士。合作单位：山东省药学科学院。应用范围该项目可应用在癌症的治疗中首选胰腺癌，单独用药或联合用药。也可联合用药治疗肺癌。项目阶段临床前研究（动物研究阶段）。知识产权专利名称：新型 8,10-去二氮杂-N5 甲酰基四氢叶酸类化合物作为抗肿瘤药物的应用。专利申请号：2014105575999合作方式技术转让。

北京大学 2021-04-11