我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。 课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选 择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin 与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而 发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有 成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而 且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研 究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究 并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很 好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过 促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平 滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分 析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半 衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗 效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调 查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内 尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药 物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶 后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶 的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之 药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必 利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结 肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性 不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶， 同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加， 但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要 通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性 温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本 化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出 现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺 激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物 时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明， CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非 常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具 有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓 认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供 了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用， 对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负 将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏 力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。 原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内 缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝， 肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg）， 48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116 （300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模 型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠 肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛 选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物 CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的 可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提 取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异 土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到 结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药 可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡 非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转 病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用 较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作 用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。 本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用 （专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

可以量产/n本成果应用缓释技术和纳米技术原理，以聚维酮碘和催产素为主药，主要从配方筛选、优化、主药与辅料相容性、生产工艺、稳定性、体外抑菌效果等方面进行了系列研究，从648个配方中筛选得到最佳配方和生产工艺，申请并获得国家发明专利；同时，完成新兽药申报所要求的各项实验室研究内容，并进行扩大区域临床实验。该制剂应用缓释和激素协同作用原理，将杀菌作用与溶黄作用相结合，可同时用于防治生殖道疾病和卵巢机能疾病，因而不需严格诊断便可使用。　　技术水平：专利技术（国家发明专利授权号：ZL200510019158

【发 明 人】高月平【技术领域】本发明涉及消症饮在制药中的新用途，具体地说是涉及消症饮在制备治疗原发性痛经、子宫腺肌病药物中的应用。【摘要】一种消症饮在制药中的新用途，即在制备治疗痛经和子宫腺肌病药物中的应用，消症饮是由鹿角片、白芥子、桃仁、熟地、淫羊藿、生薏苡仁、三棱、醋柴胡、大血藤、延胡索、按一定重量配比制成，该药物可制成汤剂、胶囊剂、片剂、冲剂、口服液、糖浆或合剂等，经临床试验结果表明，160例原发性痛经患者，分为治疗组和对照组，治疗组80例口服消症饮，对照组80例口服月月舒冲剂，结果，治疗组和对照组的总有效率为100％和72.5％；104例子宫腺肌病患者分为：治疗组64例口服消症饮，对照组40例口服桂枝茯苓胶囊。每月连服15天为一疗程，最多治疗6个疗程，结果治疗组痊愈34例，有效11例，总有效率100％，而对照组痊愈10例，有效22例，无效13例，总有效率71.1％。

一种治疗上消化道出血的药物制剂及其制备方法，包括以下重量配比的药物原料：三七5-12份、白及6-15份、熟大黄6-15份、甘草6-15份、龙骨20-50份、牡蛎20-50份、山茱萸20-50份。取所述配比三七、白及，粉碎备用；取所述配比熟大黄、甘草、山茱萸混匀，加水煎煮1-3次，合并煎液，滤过，滤液备用；取所述配比龙骨、牡蛎，加水煎煮1-3次，合并煎液，滤过，滤液与B步的滤液合并，浓缩得清膏；取清膏，加入三七粉、白及粉，制剂即得。该药物制剂可更好保留药物有效成分，能有效地治疗上消化道出血，治疗作用良好，市场前景广阔。该方法针对现有技术，将中药配方制成现代制剂，不仅服用方便，而且工艺科学合理。

一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化（IPF）是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为2～3年，5年病死率为70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF患病人群呈不断上升趋势。保守估计目前全球患病人数约5000万，我国患病人数约60万，年死亡病例达40000例。截止到2017年，国内外批准上市用于治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展、有效提高患者生存期，而且对一部分患者具有相当大的副作用，晚期常需要肺移植，医疗花费巨大。因此目前迫切需要开发更加安全可靠、疗效确切、价格合理的治疗特发性肺纤维化的新药。 项目研究基础 研发平台：依托南开大学药物化学生物学国家重点实验室-天津市首个肺纤维化药物研发平台，该平台拥有全套的药物研发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房，硬件设施完善。 批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报获批南开大学首个肺纤维化临床批件：多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。 IPF药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达500个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。 项目优势 项目组发现TGF-β1信号通路在肺纤维化发病过程中起着重要的中心调控作用，因此有针对性地以TGF-β1／Smad信号通路为靶点建立了细胞水平的高通量药物筛选体系，及体外细胞模型和体内动物模型的IPF药物评价体系，并通过半合成的手段获得了具有自主知识产权的天然倍半萜衍生物库，随后利用动物药效学模型进行验证，一共得到15个活性化合物（Hits）。对TGF-β1的活性化合物CP0105结构进行优化，得到先导化合物CP0116。已申请相关专利2项。 药物动力学预实验研究：候选药物分子CP0116经口服吸收迅速，生物利用度为76.9%，与血浆蛋白结合率低（小于1%），血浆半衰期约为2小时，药物分子12小时清除干净。主要经肝，肾代谢。 毒理学预实验研究：急毒预试验结果显示，一次性对小鼠（n=10）灌胃给药CP0116（2000mg/kg），48小时内无一死亡，与对照组相比，无异常。长毒预试验结果显示，对小鼠（n=10）连续灌胃给药CP0116（100mg/Kg）55天，给药组老鼠无一死亡，与对照组相比，未观察到任何毒性作用。 药效学研究：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低18%，纤维化面积减少25%；同剂量CP0116给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低26%，纤维化面积减少48%，药效结果优于吡非尼酮组。 药学研究：CP0116结构稳定、收率稳定、纯度可达98%以上，小试工艺已经开发完成。

糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一，在我国发病率呈上升趋势， 因此迫切需要深入阐明其发病机制，丰富和完善防治措施。 1-脱野尻霉素是一种哌啶类多羟基生物碱，能够竞争性抑制肠道α-糖苷酶的活性， 应用于糖尿病餐后血糖的升高；还可以进入体内，发挥抑制病毒复制中糖链合成、糖蛋 白中糖基的修饰等功能。对 1-脱野尻霉素及其衍生物的研究为创立临床治疗新方法、新 药开发提供了新的方向。 本发明提供了 1-脱野尻霉素在制备糖尿病肾病药物中的应用，提供了一种有效的组 合药物。通过实验，发现 1-脱野尻霉素对于高糖培养大鼠系膜细胞增值的抑制作用、抑 制系膜细胞α-平滑肌动蛋白表达的升高、系膜细胞 TGFβ1，整合素β1mRNA 表达的影 响，充分验证了 1-脱野尻霉素对于糖尿病肾病的治疗作用。二、应用领域 本发明的药物组合物可直接用于糖尿病肾病的治疗，也可与其它药剂同时使用治疗。 本发明的药物组合物含有安全效量的 1-脱野尻霉素以及药学上可以接受的载体与 赋形剂，配制成适合给药与糖尿病肾病患者的方式。

【发 明 人】马宏跃；段金廒；周婧；唐于平【技术领域】本发明涉及日蟾毒它灵及其盐化物的新用途，具体是涉及日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用。【摘要】本发明提供一种日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物日蟾毒它灵、华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵及以上四个化合物的盐酸盐或硫酸盐体外对人卵巢癌细胞(A2780)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人宫颈癌细胞和人子宫内膜癌细胞四种妇科肿瘤的抗癌实验比较，实验结果显示日蟾毒它灵具有比蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵更强的抗妇科肿瘤细胞活性，并且日蟾毒它灵的盐酸盐或硫酸盐比华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵三个化合物的盐酸盐或硫酸盐具有更强的抗妇科肿瘤细胞活性。本发明所提供的日蟾毒它灵及其盐化物成分清楚，质量可控，抗癌活性强，不良反应小，有望开发成新的抗癌药物。

包虫病是由棘球绦虫寄生于人体或宿主动物而引起的严重寄生 虫疾病。而我国是同时有囊型和泡状两种类型的包虫病高发区。目前 临床应用最广泛的抗包虫病药物是阿苯达唑，但是该药的肠道吸收率 很差，而且其一般只能抑制寄生虫生长而不能彻底有效杀灭寄生虫， 导致患者必须长期大量服用该药物才能达到治疗效果。与此同时，大 量的研究发现该药可引起多系统的严重药物不良反应。因此，寻找或 开发疗效显著且副作用小的包虫病治疗新药物具有重大的意义

在制备预防或治疗阿尔茨海默症的药物或保健品中应用，通过将 中药组合物作用于秀丽隐杆线虫阿尔茨海默症病理模型，结果显示， 能显著延缓阿尔茨海默症秀丽隐杆线虫的肌肉麻痹表型，表明其对罹 患阿尔茨海默症的秀丽隐杆线虫具有显著的治疗作用。