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发现细胞膜的DNA感受器促进肿瘤肝转移
中性粒细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤的远处器官转移中起着重要作用。既往多项研究发现，中性粒细胞在各种细胞因子、病原微生物或PMA、LPS等化合物刺激下，会将自身的核酸以及蛋白等物质释放出来，形成以DNA为骨架，镶嵌着弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等颗粒蛋白的网状样结构，称为中性粒细胞胞外捕获网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）。最初的研究发现，NETs可以捕获病原体，并通过局部高浓度的抗菌蛋白消灭病原体。近年来人们也发现，NETs里面的DNA成分即NET-DNA也参与了肿瘤的远处转移。但之前的研究更多的是集中在动物模型，NET-DNA在肿瘤患者远处器官转移的作用以及临床意义仍不明确。此外，NET-DNA促进肿瘤转移的机制也未得到详细的阐述。 该课题组从临床标本出发，发现NETs主要浸润在乳腺癌、结肠癌患者的肝转移组织，且血清NETs可以预测早期乳腺癌患者肝转移的发生，提示在肿瘤发生肝转移前，NETs可能浸润于肝组织并促进肿瘤肝转移的发生。 在机制方面，该课题组发现NET-DNA可以充当趋化肿瘤细胞运动的趋化因子，在不同小鼠模型中，发现肝脏或者肺组织中的NETs可吸引肿瘤细胞导致远处转移的发生。进一步研究发现，肿瘤细胞膜上存在NET-DNA受体CCDC25，CCDC25通过识别胞外的NET-DNA，激活ILK-β-parvin细胞骨架信号通路，增强肿瘤细胞的运动。既往研究认为DNA感受器主要位于胞内，该研究首次发现存在细胞膜上的DNA感受器。 尚未有研究深入探讨CCDC25在肿瘤细胞中的作用，该蛋白是否可以成为治疗靶点更是不为人知。该课题组通过多种模型进行验证：1.在乳腺癌自发成瘤鼠（MMTV-PyMT）中敲除CCDC25； 2.乳腺癌细胞株以及原代乳腺癌细胞敲除CCDC25后接种于小鼠；3.在接种乳腺癌细胞株的小鼠腹腔注射中和抗体。实验结果显示：靶向CCDC25可以减少乳腺癌远处器官转移的发生。因此，该研究为乳腺癌患者远处器官转移提供新的靶点及治疗策略。
中山大学
2021-04-13
雄黄微生物转化液（抗白血病、抗肿瘤）
雄黄本身是一种水不溶性硫化砷矿，具有剂型单一、生物利用率低、临床用量大等缺点。基于此，我们以甘肃优质道地矿物药雄黄为主要原料，成功的借助特定微生物的生物化学催化作用，建立起一套成熟的针对雄黄的微生物转化技术，将雄黄中的砷溶解出来，得到一种新型砷剂。通过药理药效实验证实，该新型砷剂可以有效的通过阻滞细胞周期，在体内外诱导小鼠腹水瘤S180和肝癌细胞H22发生凋亡。同时，对荷瘤小鼠的毒副作用较小，对肿瘤组织具有很强的选择性。尤其对多种（多药耐药）白血病有良好的体外抑制作用。目前实验证实，与雄黄相比
兰州大学
2021-04-14
恶性肿瘤电化学筛查与早期诊断仪
南京大学研制的肿瘤诊断自动测试系统样机，包括恶性肿瘤多血清肿瘤标志物的电化学联合免疫检测芯片和多通道电化学免疫检测仪器。该仪器避免了目前已有全自动免疫分析仪所存在的仪器和试剂相当昂贵、温育时间长、检测周期长、操作繁琐、成本高等缺点，具有轻便、稳定、价廉、直观，发展的方法具有灵敏、方便、快速、重复性好、成本低等优点，可实现对恶性肿瘤的早期诊断、疗效与预后观察的室外化、普及化和家庭化。 该仪器主要用于肿瘤诊断和大规模筛查，是分析化学与生物化
南京大学
2021-04-14
靶向Pim蛋白激酶抗肿瘤药物设计合成及活性研究
恶性肿瘤是严重危害人类健康的一类疾病，尽管自1942年耶鲁大学的Gilman等首次证明盐酸氮芥对小鼠Gardner淋巴瘤有治疗作用以来，肿瘤的药物治疗取得了长足的进展，并成为当前临床治疗不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗遇到的主要障碍。新的作用靶点和作用机制的创新抗肿瘤药物的研发是改变肿瘤治疗现状的重要途径，也是新世纪抗肿瘤药物研究的主导方向。 根据前期合成构效关系的研究基础上，对靶点Pim蛋白激酶进行合理药物设计。结合Pim-1蛋白晶体结构的对接研究，构建新的类似化合库。通过对候选化合物库进行虚拟筛选和系统地体外酶水平和细胞水平实验，进一步研究构效关系，提炼3D药效团。对筛选出的1-2个成药性高的化合物进行激酶选择性研究和体内抗肿瘤药效学实验，为一类基于新靶点药物研发提供重要依据。 通过研究建立一套快速、有效针对Pim激酶的药效团模拟，虚拟筛选的组合化学方法学。通过系统研究候选化合物结构、分子量大小、成药性和功能基等因素与细胞、酶抑制能力以及毒性大小等的关系，筛选出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制剂，用于肿瘤模型的综合考察。为进一步开发具有自主知识产权的针对抗肿瘤药物，奠定良好的应用基础。在已建立小鼠肿瘤模型上，综合考察Pim激酶抑制剂在体内对肿瘤的治疗效果。为Pim激酶在动物体内的新功能探讨提供更多的理论依据和实验基础。 通过本项目的实施，将获合成50个以上TZD类似物，经过体外和体内筛选，争取获得 1-2个结构新颖、具有高活性，毒副作用较低的抗肿瘤药物的候选化合物。通过探讨噻唑二酮类化合物结构与激酶选择性的关系，以及通过肿瘤动物模型的研究，进一步丰富Pim激酶的新功能及通过新的信号通路调控肿瘤细胞生长抑制凋亡的研究内容。
四川大学
2016-04-15
基于片段的 YEATS 结构域抗肿瘤增殖抑制剂
成果创新点 首批针对 YEATS 的抗肿瘤增殖药物先导化合物 技术成熟度 关键技术研发阶段 市场情况 抗癌药物市场巨大 转化计划 专利转让/技术入股 所需支持 1000 万-5000 万
中国科学技术大学
2021-04-14
基于片段的 YEATS 结构域抗肿瘤增殖抑制剂
首批针对 YEATS 的抗肿瘤增殖药物先导化合物
中国科学技术大学
2023-05-22
特殊成纤维细胞亚群调控肿瘤干细胞新机制
CD10+GPR77+成纤维细胞亚群通过IL-6，IL-8维持肿瘤干细胞干性，从而导致肿瘤化疗耐药。IL-6，IL-8的分泌由持续激活的NF-kB信号调控。有趣的是，在这群细胞中NF-kB的持续激活不依赖IkB的降解。进一步研究发现，肿瘤微环境中的C5a作用于其受体GPR77，使下游RSK-1磷酸化，进而介导了非IKK依赖的p65 Ser536磷酸化。而该位点的磷酸化是p300介导的p65 lys310乙酰化的基础。p65乙酰化导致p65持续滞留在细胞核内，导致了NF-kB信号的持续激活。该研究首次阐述了补体分子对炎症转录因子转录后修饰的调控作用。
中山大学
2021-04-13
探索阿尔兹海默病治疗新方法
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽(Aβ)聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。 近日，生命科学学院常津教授团队在Advanced Science (IF:15.8)上发表了题为“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究论文。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒(dcHGT NPs)对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿兹海默病治疗新候选方案。
天津大学
2021-02-01
新冠病毒治疗靶点及其潜在药物筛选研究
华中科技大学同济药学院李华教授、沈阳药科大学无涯创新学院陈丽霞教授、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心李行舟研究员等组成联合攻关小组，系统性分析了新型冠状病毒（SARS-CoV-2）基因编码的蛋白作为主要或潜在的药物治疗靶点，并通过计算机虚拟筛选方法发现了一系列具有抗病毒、抗菌和抗炎作用的临床药物和天然产物对不同的靶蛋白表现出很高的亲和力，为新型冠病毒感染性疾病（COVID-19）的治疗提供了新的可能。研究成果在线发表在SCI杂志《药学学报》英文版(Acta Pharmaceutica Sinica B,一区),为了加速新冠病毒药物研发，研究组还在文章中公布了所有靶点蛋白质结构模型和筛选得到的高分潜在药物供下载，每个药物和靶点的共结构可以应要求发送。研究团队利用生物信息学和结构基因组学的方法系统性分析了SARS-CoV-2所有基因编码的蛋白质，并且将基因序列与SARS-CoV和MARS-CoV等冠状病毒进行了比对,通过同源建模的方法构建了19个SARS-CoV-2蛋白和1个人类宿主的蛋白的同源结构，基本涵盖了对于冠状病毒RNA复制、翻译；结构组成；入侵宿主细胞以及干扰宿主固有免疫等至关重要的所有蛋白靶点，对于进一步发现特异性靶向SARS-CoV-2的抑制剂提供了理论基础。研究团队还构建了常用的抗病毒药物数据库（78个化合物），包括已经上市的、和目前正在进行新冠病毒临床实验的化合物，把这些化合物和新冠病毒的各个靶点都进行了分子对接，重点分析目前正在进行临床实验的药物瑞德西韦、氯喹、克立芝等。目前已知的瑞德西韦抗病毒作用机制是三磷酸活性代谢产物作为冠状病毒RNA聚合酶的底物ATP类似物，掺入RNA链，从而阻止RNA的合成。研究团队的对接结果显示瑞德西韦和RdRp具有很高亲和力，和其目前抗病毒机制一致。此外，研究团队还发现瑞德西韦可能作用于宿主细胞表面II型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2），阻止S蛋白被TMPRSS2酶切，从而阻止S蛋白变构介导的病毒与细胞膜融合，可能是瑞德西韦新的作用机制，这是一个新方向，为后续研究提供了思路。
华中科技大学
2021-04-10
探索阿尔兹海默病治疗新方法
项目成果/简介:阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽(Aβ)聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。 近日，生命科学学院常津教授团队在Advanced Science (IF:15.8)上发表了题为“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究论文。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒(dcHGT NPs)对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿兹海默病治疗新候选方案。
天津大学
2021-04-11