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发现治疗新冠肺炎药物靶点的研究
浙江工业大学张文教授团队正攻关浙江省科技厅关于2019-nCoV应急科研项目,与浙江省疾病预防控制中心合作,帮助解决目前针对新冠肺炎无特效药的临床问题。张文教授团队自2014年H7N9禽流感疫情发生以来,就开始研究流感和冠状病毒致病机制,以及针对病毒的靶向药物开发。 张文团队早在2014年开始,就陆续开展针对SARS-CoV、MERS-CoV、塞卡、埃博拉(CoV)冠状病毒,以及H7N9甲型流感病毒、某些H1N1亚型甲型流感病毒的抗病毒药物研发。他们发现,在这些病毒入侵的宿主细胞,有种丝氨酸蛋白酶TMPRSS2(Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSP)),它可能就是我们要找的“魔术剪刀”,换个角度来说,也就是一个极佳的抗病毒药物靶点。2017年,张文团队在公开发表的文献(Biochimie, 2017, 142, 1-10)中,对冠状病毒侵入宿主细胞进行病毒复制的过程进行了详细阐述。 SARS-CoV冠状病毒进入宿主细胞可能通过的两个途径:途径1,冠状病毒与宿主细胞受体(对2019-nCoV的受体是血管紧张素转化酶II,ACE2)结合,以內吞的形式进入宿主细胞,形成胞内体,在这过程中刺突蛋白被组织蛋白酶活化。由于胞内体pH值下降致使病毒包膜与胞体内膜的融合,并将病毒遗传基因RNA释放到胞浆中,然后进行RNA转录、复制和转录。新的病毒RNA被转运至内质网、高尔基体中间部位组装的地方。在这里由宿主细胞合成的无活性的刺突糖蛋白(spike protein)必须由丝氨酸蛋白酶TMPRSS2剪切为有活性的片段,包装在病毒上。然后,RNA和结构蛋白组装并发芽成囊泡;囊泡被转运到细胞表面并在TMPRSS2帮助下释放。途径2,刺突糖蛋白(spike protein)可以在细胞表面在TMPRSS2帮助下被激活,导致病毒膜与宿主细胞质膜融合。TMPRSS2在高尔基体或质膜上,无论是在病毒组装过程中还是在附着和释放过程中,都发生了对刺突糖蛋白的剪切,这也确保了新病毒的活性。TMPRSS2激活SARS-CoV会干扰干扰素诱导的跨膜蛋白(IFITMs)对SARS-CoVS的抑制作用,IFITMs是一类干扰素诱导的宿主细胞蛋白,可抑制几种包膜病毒进入。 所获得的证据表明,TMPRSS2在SARS-CoV感染中发挥着重要作用。团队前期研究发现TMPRSS2基因组里有一段序列能特异性地与团队优选的合成小分子先导化合物作用,下调TMPRSS2基因表达,从而在宿主细胞中能抑制病毒复制、增殖。图2为团队筛选的部分小分子化合物。团队正加快新冠肺炎防治药物科研攻关的研究进程,争取在2020年3月-12月在新结构分子和老药筛选方面有阶段性实质成果,为疫情防控阻击战贡献工大力量。
浙江工业大学 2021-04-10
治疗白血病的高效溶瘤腺病毒
癌症已成为公众健康的重大杀手,每年因癌症死亡的人数接近1000万,传统的放疗、化疗由于过高的毒副作用,外科手术部位有限而难以有效治疗,靶向药物的发展极大推动了肿瘤治疗,然而也存在易产生耐药性等问题。免疫疗法作为新兴的肿瘤治疗策略,具有精准打击、低毒副作用、不易产生耐药等优点逐步受到关注,其中溶瘤病毒能够选择性在肿瘤细胞中复制而不破坏正常细胞,因而具有很大的应用前景(详细内容见前期推送科普系列——溶瘤病毒肿瘤治疗)。目前许多溶瘤病毒以实体瘤为治疗靶标,而应用于血液肿瘤的成功案例却很少。近日,吉林大学生命科学学院于湘晖课题组在国内主办的SCI杂志Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发文,题为“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”,该研究构建了表达TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒,与人参皂苷Rh2联用,实现选择性杀伤血液肿瘤,为白血病的治疗提供了新思路。急性髓系白血病(AML)是髓系造血干细胞或祖细胞的恶性病变,原始细胞异常增生、分化。尽管一线治疗、巩固化疗的方案能够完全缓解许多患者病症,但是仍有部分患者无明显疗效,还有一些患者存在复发情况,亟需新的治疗方式。之前的研究中,研究者曾构建了表面展示肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)的腺病毒,能够结合肿瘤表面死亡受体DR4和DR5,诱导细胞凋亡,减弱病毒肝脏趋向性。为了更好评估病毒载体的感染与复制造成的影响,研究者通过流式细胞仪分析了病灶内分离的AML细胞上的TRAIL受体(死亡受体DR4/5、诱饵受体DcR1/2)和腺病毒受体(CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5),发现多数表达中等水平TRAIL受体,培养细胞系也有类似现象,而正常粒细胞、T细胞这两类受体表达很低,因此选择TRAIL表面展示腺病毒能够较好进行靶向治疗。研究者为构建溶瘤腺病毒,通过将腺病毒A3衣壳蛋白IX插入“拉链结构”,使得TRAIL能够与“拉链结构”偶联展示在衣壳蛋白表面。由于只有约17%的衣壳蛋白连接上了TRAIL,研究者试图采用新的策略:在大肠杆菌中表达可溶性TRAIL-“拉链结构”融合蛋白,再将可溶性的蛋白与病毒粒子孵育,离心后分离表面覆盖可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通过变性凝胶电泳、高效液相色谱、斑点杂交等证实了改造的腺病毒zA4载有活性更高的TRAIL。细胞实验也证明zA4相较于原来的版本A3、A4侵染能力、特异性显著提高。细胞结合试验用于评估侵染活性,证明了携带TRAIL显著促进了腺病毒的内吞;定量PCR试验用于评估病毒复制能力,zA4在癌细胞中复制显著强于其他载体。为有效评估zA4载体抗白血病活性,在不同感染复数下以不同载体侵染培养AML细胞系,结果发现zA4显著诱导培养细胞的凋亡。对临床分离原代AML细胞深入探究,zA4显著抑制了大部分AML细胞的增殖,然而值得注意的是,少部分不表达死亡受体的细胞无明显变化。溶瘤病毒能否在体内发挥作用直接决定了其是否具有临床价值,基于之前的细胞实验,研究者对皮下移植造模小鼠注射了腺病毒载体,发光成像和病毒基因组分析均证实了载体肿瘤组织靶向性。zA4处理小鼠显著抑制肿瘤生长,正常器官组织形态学、生化特征均未变化,因此未产生肝损伤。同时还观察到凋亡重要因子caspase-3水平显著上调。在更加真实的小鼠白血病模型中,也观察到相似的结果,病毒在肿瘤消失后也并不会长时间存在。然而总有一些原代AML细胞TRAIL表达量很低,影响zA4的效果。联系之前的研究,人参皂苷Rh2能够诱导白血病细胞死亡受体表达和细胞毒性,研究者就试图通过Rh2增强TRAIL诱导的细胞死亡。通过IC50测定、信号通路分析证实了存在协同效应,在细胞、小鼠水平上都得到了证实,两者联合使用促进白血病肿瘤的凋亡。该研究通过优化载体结构、联合用药等方式增强了溶瘤腺病毒的活性,拓宽了溶瘤病毒的潜在适应症范围,后续深入的分子机制探究以及疗效的评估将有助于为白血病治疗开辟新的道路。
吉林大学 2021-04-11
基于靶向分子探针的肿瘤精准给药筛查技术的产业化
本项目属于肿瘤靶向药物的体外药敏检测,是基于化学靶向药与其靶蛋白在细胞死亡时也可结合的特性,设计并合成特异性发光基团与靶向药连接,得到一系列候选探针,经细胞筛选、裸鼠荷瘤切片共定位、人源病理样本孵育验证,筛选获得靶向药探针。将探针与患者活检样本共孵育后,通过检测其荧光分布及强度即可直接得知患者对该靶向药的敏感程度,从而给予患者更加精准的给药建议。该技术检测耗时短、结果准确、方法便捷、易于推广,能够与基于大数据的基因检测技术形成很好的互补融合,帮助临床医生为患者制定出更加精准的诊疗方案。 技术创新点: 该探针能够实现将靶向药与患者活检样本的结合情况进行原位显色并相对定量,其荧光的分布及强度直接提示患者对该靶向药的敏感程度,目前国内尚无其他技术能够实现。该技术能够弥补基因检测只能从基因水平间接预测药物敏感度的不足,给出的结果更为准确和个性化。目前我们已合成并检测了包括 3 种肺癌靶向药探针在内的 6种探针,项目一期预计合成国内已上市的 6 种肺癌化学靶向药的全部探针。 市场应用前景: 近年来精准医疗行业的发展愈发蓬勃,2016 年其国内市场估值已达百亿。精准医疗大致分为精准诊断和精准治疗两大板块,目前精准诊断一般依靠间接法或直接法。间接法主要通过基因及表观遗传学检测和大数据分析,对同一亚型的患者给出相同的诊疗方案,其准确性强烈依赖于基因检测的准确性及大数据库的完善程度。一代 Sanger测序虽成本较低易于普及,但只能检测单基因突变,且灵敏度较低、检测耗时长、工作量大,无法满足庞大的测序需求;二代测序 NGS 具有通量高、敏感度强、能够获得未知突变信息等优势,但其仪器和试剂要求极高价格昂贵,且能够准确解读数据的科研人员十分稀缺。同时,基因检测不能检出基因表达过程中旁路对于待测基因表达的影响,将直接导致给药建议有误差。直接法主要是肿瘤药敏技术,如 MTT比色法、ATP 荧光检测法等,需要依托原代肿瘤细胞培养技术,该技术由于巨大的个体化差异,成功率很不稳定,使得该类技术普及困难。 基于以上情况,开发一种更加精准敏锐且操作便捷、易于推广的肿瘤精准给药筛查技术,是十分有必要的。该技术能够与现有的精准诊断技术形成强有力的互补,能够帮助临床医生更好地为患者制定治疗方案,为患者争取更大的生存机会,为国内精准医疗行业的发展提供一个全新的思路。 合作方式: 融资共同开发,优先与第三方检测机构进行合作。鉴于技术保密性,暂未申请专利。
南开大学 2021-04-13
一种减振隔振带宽调控的复合道床及其制作方法
本发明公开了一种减振隔振带宽调控的复合道床及其制作方法,包括:三层结构,其中,第一层为普通混凝土层,强度C35?40MPa,厚度h1;第二层为轻质混凝土层,强度C35?40MPa,厚度h2;第三层为普通混凝土层,强度C35?40MPa,厚度h3;h1+h2+h3=30cm,在该总厚度范围内,通过增加第一层和第二层的厚度、减小第三层厚度,提高减振隔振的效果,制得的减振道床预制件减振效果在10?16dB。
东南大学 2021-04-11
闻香识药辨方用书签
【发 明 人】金桂兰;黄小波;谈楚琛;杨朝晖;张淑洁 【摘要】 本实用新型公开了一种闻香识药辨方用书签,它包括书签本体,所述书签本体表面设有一凹槽,凹槽上设有一个用于闭合凹槽的透明盖板,透明盖板表面与书签本体表面齐平,凹槽内设有多排相互平行的隔板槽,每排隔板槽内均设有一个隔板,所述隔板的一端与透明盖板相邻设置,所述隔板将凹槽内部分隔成多个用于放置中药的空格。本实用新型提供的书签易于携带,小巧轻便,方便携带,可以单个使用,也可多个组合使用;中药材的实物的视觉、触感和味道配合着文字,简洁易懂,印象深刻,使学生对中药和方剂产生更加感性的认识,对于知识的记忆更为牢固,实用性强,便于调节内部空间。
南京中医药大学 2021-04-13
一种气动给药装置
【发 明 人】徐一鸣;付廷明 【摘要】 本实用新型公开了一种气动给药装置,其特征在于,包括手动把手和外壳,所述外壳内设有传动偏心轮、气弹室、连接柱套管和扩散加速管,其中传动偏心轮与手动把手连接,气弹室内设有二氧化碳气弹,且二氧化碳气弹与传动偏心轮相连;所述连接柱套管内设有储药释药器、气弹刺针及二者之间的硅胶阀;所述扩散加速管设于储药释药器前端。所述气动装置与给药系统安装为一体,携带方便,且便于拆卸和组装;手动把手与传动偏心轮连接,可以控制气弹室的水平运动,并且在气弹刺针的作用下释放高压气体,通过硅胶阀,携带适配药物进入扩散加速管中;储药释药器外表面设有透明刻度板,有利于观察注射器待注射的量,便于使用者控制药量。
南京中医药大学 2021-04-13
一种简易碎药器
本实用新型提供一种简易碎药器,包括两个配合连接的勺状结构,其特征在于:所述的勺状结构包 括手柄和带凹凸面的勺端,两个勺状结构的勺端通过旋转连接件反向连接,其中一个所述的勺状结构包 括握持手柄(1)和勺状药粉收集盒,药粉收集盒包括收集盒底座(3)和位于收集盒底座(3)上端中 部的内凹端盖(2),所述的端盖(2)上开设有若干出药孔(5),另一个所述的勺状结构包括压力手柄 (6)和呈凸面的碎药盖(4)。
武汉大学 2021-04-14
人才需求:原料药研发
对有原料药研发经验方面的化学合成专业的技术人员以及对制剂研发、临床试验有丰富经验的药学专业人才
山东久隆恒信药业有限公司 2021-08-31
浮选自动加药系统简介
浮选自动加药系统,是我院承担的淮南矿业(集团)选煤分公司科研项目,在大量的调研基础上,并对望峰岗选煤厂浮选工艺进行了研究,开发研制了该系统。控制 方 式 : 前馈控制:主要根据入浮干煤量与吨煤油耗以及生产修正值控制药剂添加量。 反馈控制:主要根据浮选要求灰分与浮选快灰产生的偏差调节药剂添加量。 功 能: : 1、通过传感器在线检测,实时动态显示入浮密度、流量以及浮选机、计量泵、乳化泵运转反馈信号; 2、根据密度计测量的密度换算出相应的浓度;电磁流量计测量的流量,计算出干煤泥量。根据干煤泥量、吨煤油耗以及根据生产实况的修正值,通过 PLC控制捕收剂与起泡剂计量泵的流量; 3、根据浮选精煤快灰,对捕收剂与起泡剂计量泵的流量进行反馈调节,使得浮选工作在最佳状态; 4、浮选生产系统中干煤泥量、捕收剂流量、起泡剂流量等重要参数进行实时显示; 5、浮选生产系统浓度、流量、干煤泥量、捕收剂流量、起泡剂流量等重要参数进行历史记录并可以导出。
安徽理工大学 2021-04-13
净气型储药柜(全钢)
产品名称:净气型储药柜(全钢) 产品型号:BM014A 外部尺寸:772*819*350mm 门型:双开门 层板:2块可调 层板承重:30kg 换气次数:≥200次/时 存储容量:48瓶(500ml) 音量:50 dBA 电源:AC220V/50HZ 功率:50W 过滤器:A型过滤器2个 风机数量:1个 显示屏:七寸液晶触摸屏 电源线:1根 控制系统:1套 报警系统:1套
无锡赛弗安全装备有限公司 2021-12-08
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