4月22日，清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表题为“降解对比抑制：开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究论文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是胆固醇（cholesterol）合成途径中的限速酶，并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂（statin,他汀类化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，辉瑞）在临床被用于预防和治疗心血管疾病，并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受，比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用，这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中，研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技术，对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达，从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中，研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础，然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究，发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用（图1）。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来，研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制；通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达水平上调的能力相当（图2）。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限，该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外，靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中，该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者，饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

大连理工大学城市学院经国家教育部批准成立于2003年3月，是大连理工大学举办的东北首家按新机制、新模式设立的新型普通本科院校。学院地处中国十大最具经济活力的滨海城市——大连，学院各类办学设施齐全，为学生创造了良好的学习和生活条件。 学院根植于大连理工大学，由大连理工大学全面负责学院的教学和管理。学院充分发挥大连理工大学的综合办学优势，根据社会发展的实际需求设置专业，目前设有计算机工程学院、电子与自动化学院、管理学院、建筑工程学院、外国语学院和艺术与传媒学院6个分院，26个专业。学院面向全国招生，现有在校本科生6500余人。 学院依托大连理工大学雄厚的师资力量、丰富的教学资源和先进的管理经验，实施“多元化”人才培养目标，积极开展教育、教学改革创新，注重优良学风建设，严格教学质量管理，面向学生，服务社会，不断开创人才培养和办学的新局面。 学院全面贯彻党的教育方针，治学态度严谨，办学特色鲜明，坚持“以学生为中心、理论联系实际”的办学理念，积极进取，不断创新，努力实现“建设一流环境，实施一流教育，创办一流学院，培养一流人才”的办学目标，打造社会知名的品牌专业，力争把大连理工大学城市学院建设成为高质量的应用技术大学。 Licensed by the National Ministry of Education, City Institute, Dalian University of Technology (DUT) was founded in March，2003. Run by Dalian University of Technology, City Institute, DUT is the first undergraduate institute in Northeast China, practicing a new type of management and operation.Located in Dalian, one of the ten modern and vigorous economic coastal cities， City Institute has complete and advanced teaching facilities and provides students with the first-class learning and living environment.DUT is in charge of City Institute’s teaching activities and administration.Fully exploiting the teaching strengths of DUT, City Institute has set up the programs to meet the requirements of social development. At present, there are 26 departments in 6 different schools, including School of Computer Science, School of Electronic and Automation，School of Management, School of Architecture and Engineering, School of Foreign Languages and School of Art and Media. Currently there are nearly 6500 undergraduates from all over the country.Based on DUT’s abundant teaching staff, rich teaching resources and top-notch managerial expertise, City Institute is striving for multifaceted educational aims, practicing teaching reform and innovation, focusing on encouraging fine academic style. Our “students- centered, society-oriented” educational principle is sure to nurture high quality talents with practical abilities.With full implementation of the Party’s educational principles, careful and precise teaching attitude and outstanding characteristics, City Institute insists on the teaching philosophy of “Students-centered Learning, Theory-based Practicing”. Today, All of us teaching staff are endeavoring to achieve the goal of “creating first-class environment, undertaking first-class education, establishing a first-class institute, cultivating first –class talents”, construct influential programs and actively develop City Institute, DUT into a brand new high-leveled application-oriented institute of technology in China.

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