植物香精油，又称芳香油，是天然植物和香料的精华，被誉为“植物香料的灵魂”，它是一类分子量较小的植物次生代谢产物，蕴含于植物香料体内，具有浓郁、鲜明的香气特征和一定挥发性。植物精油，在植物学上称精油（essential oil）或香精油（ethereal oil），商业上称芳香油（aromatic oil），化学和医药学上称挥发油（volatile oil），是天然香料的代名词，它是一类植物源次生代谢物质，是植物体内分子量较小，用水汽蒸馏的方法得到的，几乎不含高沸点成分，具有浓郁的芳香气味，有一定挥发性的油状液体物质。精油的提取目前常用的主要有传统的水汽蒸馏提取、压榨法、吹气吸附法和现代的超临界CO2提取。 本试验首次采用同时蒸馏萃取技术对天然植物（生姜）挥发性成分进行了提取，而且取得了良好的效果。同时蒸馏萃取（SDE，Simultaneous distillation and solvent extraction）是近年发展起来的一种易挥发成分提取方法。它把食品的浆液置于一圆底瓶中，圆底瓶连接在仪器的右侧；以一鸡心瓶盛装溶剂，连接于仪器的左侧，2瓶分别加热，水蒸汽和溶剂蒸汽同时在仪器中部被冷凝下来，水和溶剂不相混溶，在仪器的“U”形管中被分开来，分别流回两侧的瓶中，结果蒸馏和提取同时连续进行，并且只需要少量的溶剂就可提取大量的食品。该方法利用Likens-Nickerson装置，把蒸馏和萃取两步合二为一，提高了提取效率，减少了溶剂用量，节省了时间；并且同时蒸馏萃取得到的挥发油不需复杂预处理，可直接进行GC/MS分析，免去了操作污染，节省了萃取时间，得到的提取物气味浓郁，能把mg/L级挥发性有机成分从脂质或水质介质中浓缩数千倍。同时蒸馏萃取应用在苦杏仁挥发油、花椒挥发油、四川凉山杜鹃挥发油、芥末膏制品的风味成分的提取中并达到了很好的提取效果，在乌龙茶和鲜茶香气成分的提取上也有应用；该法还用来提取牛肉风味料、蒸煮鸡肉中的挥发性香气成分，甚至还可以对烟草中的挥发性成分进行提取。

AH48全自动核酸提取工作站，基于上吸磁珠法提取纯化核酸原理，整合振荡式核酸提取纯化与移液臂组合，实现大量样本核酸的快速高效制备纯化。工作站集试剂样本自动加载，核酸提取，PCR体系构建等诸多功能于一体，实现了全流程的自动化操作。整个工作过程无需人工干预。配合相应的核酸提取试剂，可处理血清，血浆，全血，拭子，羊水，粪便，组织灌洗液，组织，石蜡切片，细菌，真菌等多种样品类型，广泛应用于检验，疾病防控，动物检疫，出入境检验检疫，食品安全，法医痕迹检验，科学教研等领域。 所提取出的高质量核酸（DNA和RNA）可用于高灵敏的下游分析，如定量PCR、临床分子诊断、基因表达分析、基因分析、法医及传染性疾病研究等；纯化后的核酸可直接应用于下一步的酶切、鉴定以及疾病诊断、治疗等。

本发明公开了一种协同处理垃圾焚烧飞灰和垃圾渗滤液的方法，该方法依次将焚烧飞灰、垃圾渗滤液、空气/氧气注入至高温高压反应釜中进行无害化处置，垃圾渗滤液和垃圾焚烧飞灰的液/固比可以根据垃圾焚烧厂实际情况而定，反应温度为150℃-250℃，注入氧气的浓度为垃圾渗滤液原始COD的1.2倍，通过该方法处理，垃圾焚烧飞灰中的二噁英等有机污染物基本降解，稳定化后的重金属的浸出毒性全部达标，同时显著降低垃圾渗滤液中的COD、氨氮、悬浮颗粒和总有机碳等指标，本发明具有处理效率高、处理成本较低、适用范围广，同时不产生有毒副产物等特点，具有良好的应用前景。

由灰葡萄孢(Botrytiscinerea)引起的灰霉病，可危害番茄、芹菜、韭菜等十多种蔬菜，也可危害草莓、葡萄等多种作物。随着我国保护地栽培面积的不断扩大，蔬菜灰霉病有迅速发展蔓延趋势，特别在环境条件适合时，可形成灾害性病害。自70年代起有多种类型的杀菌剂可用于防治该病，其中包括苯并咪唑类、取代苯类、二甲酰亚胺类、有机S机剂、氨基甲酸酯类、三唑类等。目前存在的问题是：上述各种类型杀菌剂，有的属于保护作用杀菌剂，田间防效不理想；有的虽属内吸性杀菌剂，但由于长期使用存在抗药性问题，许多病原菌同时对数种药剂产生多重抗性，给化学防治带来困难。/line70%灰克可湿性粉剂由三种有效成分复配而成，它是在研究国内蔬菜灰霉病菌对杀菌剂抗药性状况及杀菌剂药理学基础上，利用作用机制不同的杀菌剂之间的联合作用原理开发的新型、高效、内吸性杀菌剂。它最主要的特点是，对国内不同地区复杂而多变的抗药性灰霉病菌均有良好的防治效果。权威单位查新结果是，国内未见报道。该项目已具备农药登记水平，并已通过专家技术鉴定。具有可湿性粉剂加工条件的农药生产厂家均可投产。预计年销售量不低于100吨。

本发明公开了一种赤泥与生活垃圾焚烧飞灰的协同处置方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将赤泥干燥后研磨成粉末，添加 10wt％至 15wt％的强碱，在 750℃至 850℃之间煅烧活化，冷却后得到所述重金属固化剂；(2)将重金属固化剂和生活垃圾焚烧飞灰混合后得到混合物粉末，所述混合物粉末中重金属固化剂的质量比例在 45％至 60％之间；将所述混合物粉末按水灰比 0.4 至 0.6 加水搅拌均匀得到净浆；(3)将净浆在常温、常压下养护 14 至 28 天，得到垃圾焚烧飞灰复合固化体。本方

完成人简介：樊君，西北大学教授，西北大学化工学院副院长， 陕西省化工过程实验教学示范中心主任，指导博、硕士生研究方向包括反应工程、碳一化工、纳米材料、分离工程、精细化工产品开发研究等。 成果内容：基于量子点的荧光探针分析对推动即时检测（POCT）技术的发展具有十分重要的意义。本项目以制备功能型纳米荧光探针为主，主要包括量子点荧光探针（QDs）和稀土掺杂上转换纳米颗粒（UCNPs），并利用制备的荧光探针实现了对生物活性分子的定量检测。项目设计了基于荧光共振能量传递（FRET）的QDs荧光探针和基于CuMn双掺杂的ZnS QDs比率荧光探针，分别实现了对生物活性分子多巴胺和叶酸的定量检测（图13），结果表明所制备的探针具有较高的选择性和灵敏度，项目成果将为医学检测和POCT技术提供技术支持。   不同反应时间得到的CdTe量子点在紫外灯下的实物图及其吸收和发射光谱 成果优势： 量子点(quantum dots，QDs)是指颗粒半径小于激子波尔尺寸半径的纳米晶粒，属于三维尺度限域的零维纳米材料，其尺寸一般在10nm以下。QDs有许多显著地光学性质：优良的抗光漂白能力； 较宽的吸收光谱；发射光谱窄；较大的斯托克斯位移(Stokes shif)。 成果成熟度：中试阶段。 转化方式：技术转让等。 市场展望：本项目的研究结果对提高疾病诊治水平，推动医学科技前沿发展，形成经济新增长点，带动大健康产业发展等都将具有十分重要的意义。

福州大学物信学院李福山教授、福州大学化学学院郑远辉研究员与TCL集团工业研究院钱磊博士的合作研究论文“Inkjet-printed unclonable quantum dot fluorescent anti-counterfeiting labels with artificial intelligence authentication” 在Nature子刊《Nature Communications》在线发表。 量子点具有优异的光电特性，其图案化在发光显示，荧光标记和智能传感领域具有广阔的应用前景。量子点薄膜形貌最终决定了其光电器件应用，论文采用高精度喷墨打印技术制作微米级量子点发光图案，创新性的在基板表面构建具有随机分布的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微纳米颗粒，作为喷墨打印输运过程中的聚集钉扎点，强化微米级墨滴蒸发流动以及量子点组装过程中的差异性，形成不可复制“花状”发光图案；成功应用于低成本，可柔性化，自然条件下隐蔽，具有多重防伪级别和商业化的价值的不可复制全彩荧光防伪标签。并且首次引入了人工智能（AI）技术对喷墨打印量子点防伪荧光标签进行验证，并成功识别出不同的清晰度、亮度、旋转角度、放大倍率以及这些参数混合的“花状”图案，实现了防伪标签的高效准确识别。

福州大学物信学院李福山教授、福州大学化学学院郑远辉研究员与TCL集团工业研究院钱磊博士的合作研究论文“Inkjet-printed unclonable quantum dot fluorescent anti-counterfeiting labels with artificial intelligence authentication” 在Nature子刊《Nature Communications》在线发表。 量子点具有优异的光电特性，其图案化在发光显示，荧光标记和智能传感领域具有广阔的应用前景。量子点薄膜形貌最终决定了其光电器件应用，论文采用高精度喷墨打印技术制作微米级量子点发光图案，创新性的在基板表面构建具有随机分布的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微纳米颗粒，作为喷墨打印输运过程中的聚集钉扎点，强化微米级墨滴蒸发流动以及量子点组装过程中的差异性，形成不可复制“花状”发光图案；成功应用于低成本，可柔性化，自然条件下隐蔽，具有多重防伪级别和商业化的价值的不可复制全彩荧光防伪标签。并且首次引入了人工智能（AI）技术对喷墨打印量子点防伪荧光标签进行验证，并成功识别出不同的清晰度、亮度、旋转角度、放大倍率以及这些参数混合的“花状”图案，实现了防伪标签的高效准确识别。

技术简介 针对国家大气污染防治战略与山东省大气污染防治规划，建立多平台高精度全覆盖的卫星遥感火灾监测技术体系，显著提高卫星遥感火灾监测技术水平，成果应用于山东省春秋季秸秆焚烧火点遥感监测工程。 创新点及性能指标 （1）研究Himawari-8、MODIS、FY等系列遥感卫星影像，为火点实时监测提供数据支持； （2）突破火点识别与火点提取关键算法，显著提高秸秆焚烧火点监测精度，为监管部门秸秆焚烧治理提供技术支撑； （3）实现卫星实时监测-算法集成-野外核查自动化流程，提高火点监测与监管效率； （4）为秸秆焚烧、森林火灾、草原火灾、工业热源等监测提供技术解决方案。

Thiotert（研究代号命名YLS004）是浙江大学药学院余露山教授研究开发的抗肿瘤新药，研究表明，其同时具有硫氧还蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代谢抗肿瘤机制等多靶点协同增效作用。体内外研究结果表明，Thiotert对结直肠癌、黑色素瘤和白血病等具有显著的疗效，与多种临床一线用药相比在药效和毒性方面表现出明显的优势。该新药已获得专利授权（ZL201811003442.6），并获得国内同行专家的高度评价，获得浙江省重点研发计划专项（2020C03045）和中国药学会-以岭生物医药创新基金（2020年）的资助。目前，该候选新药正在洽谈融资拟进行临床前申报研究。 以下是Thiotert针对硫氧还蛋白-1和端粒酶两个靶点的相关材料，其对白血病的研究还在进行中，结果未整理到该文件。 （一）国内外研究现状和发展趋势。 据2019年1月我国最新的癌症统计数据显示，2015年（统计数据晚3年）我国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡233.8万人，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范围内有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。由于肿瘤的高度异质性，一些抗肿瘤药物只能对某种或是某类肿瘤有效，而且随着重复给药的进行又非常容易耐药。同时，许多肿瘤特别是耐药性肿瘤常需要两种或多种化疗药物联合用药后才能被有效抑制。这说明，这些肿瘤需要从多个靶点同时给药才能起到良好的抑制疗效。因此，针对双/多靶点协同的抗肿瘤药物设计是抗癌新药研发的热点。   1. 硫氧还蛋白-1及抗癌药物研究 硫氧还蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一种促进肿瘤生长，抑制细胞凋亡，能上调低氧诱导因子HNF-1α和血管内皮生长因子VEGF的低分子量的细胞氧化还原蛋白。在乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌，结直肠癌、胃癌和黑色素瘤等肿瘤病人的血液和癌组织中Trx-1的浓度都较正常人体中显著升高。Trx-1在肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性方面发挥着重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T细胞白血病细胞对阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌细胞转染Trx-1基因后对多烯紫杉醇耐药，而敲低膀胱癌和前列腺癌细胞中Trx-1后显著增加它们对丝裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶点是抗肿瘤药物设计的热门靶点。 虽然目前临床上还没有针对该靶点的上市新药，但是已有多个候选新药正在临床研究中。比如，由北京大学研发的乙烷硒啉正在进行临床II期研究（登记号CTR20140581），其是通过抑制硫氧还蛋白还原酶进而抑制Trx-1水平，临床定位胃癌、肺癌和结肠癌。莫特沙芬钆也是一种针对该靶点的候选新药，目前正在进行临床III期，对脑癌具有显著的疗效。金诺芬是一种广泛用于治疗类风湿性关节炎的药物，但研究发现其可通过Trx-1靶点对多种肿瘤发挥显著疗效，目前美国同步开展了4个临床试验对金诺芬进行抗肿瘤药效的二次开发（临床登记号NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一种能抑制Trx-1的新药分子，其分子中的二硫键是该药物分子与Trx-1发生反应的关键活性区域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位点，其主要通过Cys32和Cys35两个半胱氨酸残基发挥功能。Trx-1能将这两个半胱氨酸残基氧化成二硫醚，进而导致Trx-1失活，作用机制如下图所示。 临床前研究数据表明，PX-12对乳腺癌细胞MCF-7和胃肠道癌如结直肠癌细胞HT-29具有显著的抑制作用。I期临床试验数据显示，PX-12能剂量依赖性有效降低多种肿瘤病人循环血液中Trx-1和VEGF水平，并与肿瘤病人的生存期具有明显的相关性。按300 mg/m2/天的给药剂量连续三天静脉注射给与肿瘤病人志愿者，病人仅出现了1-2级的副作用，没有出现3和4级的副作用，报道的副作用为可逆性缺氧和肺炎。以上结果提示，PX-12不但具有显著的抑瘤效果，同时临床副作用很小，显示良好的抗肿瘤开发前景。 2. 端粒酶及抗癌药物研究 端粒位于真核线性染色体末端，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。由于“末端复制问题”、氧化损伤和其他复制相关的末端处理事件，端粒在正常体细胞每轮DNA复制中会逐渐缩短。端粒酶通过在细胞中的线性染色体末端添加六聚体端粒DNA（TTAGGG）重复来减少端粒缩短。因而，在端粒酶阴性的细胞中，因为端粒缩短，细胞会进行复制性衰老，但在端粒酶阳性的细胞中，细胞会永生化，有可能发展为癌症。除了生殖细胞，干细胞，激活的淋巴细胞外，大多数正常的人体细胞不具有端粒酶活性，但在约85％至90％的原发性人类癌症中几乎普遍检测到它。因此，通过抑制端粒酶活性就能抑制肿瘤的无限繁殖，许多的研究致力于寻找有效的端粒酶抑制剂。 国内外针对端粒酶抑制剂的研究主要包括4个方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破坏端粒完整性。目前，虽然还没有针对端粒酶的上市药物，但是已有多个候选药物正在进行临床前研究和临床各期试验，分别是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，这些候选药物都是大分子化合物。 学术期刊Cancer Discovery（IF 26.37）报道了一种有效的小分子端粒酶抑制剂6-硫代-2'-脱氧鸟苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶识别，并被整合到从头合成的端粒中，导致端粒功能障碍，抑制肿瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。这是至今为止报道的唯一一个小分子端粒酶抑制剂。据最新的Clarivate Analytics新药研发进度网站查询，预计6-thio-dG将在2019年第3季度进入临床I期试验阶段。已有的临床前研究结果表明，6-thio-dG对I/O-、BRAF-、EGFR靶向治疗难治性肿瘤具有广泛的抑制作用，尤其对结直肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤具有明显的疗效。特别是，在靶向分子疗法中6-thio-dG能透过小鼠血脑屏障，选择性杀死不可治愈类型儿童脑癌，包括固有桥脑胶质瘤，高级胶质瘤和高危髓母细胞瘤，表现出非常好的效果。 综上所述， Trx-1和端粒酶在大多数肿瘤中的表达都显著提高，因此针对这两个靶点的抗癌药物可能具有广谱抗癌作用。由于肿瘤的异质性，多靶点联合用药对大部分肿瘤特别是耐药性肿瘤常表现明显的效果，是临床化疗的主流方案。为此，我们提出了这样一个假设，能否将这两种治疗靶点设计在同一个化合物上，让它同时具有Trx-1和端粒酶抑制作用，从而达到协同抑制肿瘤的效果呢？依据这一个思路，我们前期对PX-12和6-thio-dG母核进行了结构修饰，获得的新化合物对结直肠癌和黑色素瘤具有显著的抑制作用，且经评估成药性好，具有良好的开发前景。   （二）项目主要研究开发内容、关键技术及主要创新点。 1.研究成果和研发内容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我们设计了4个目标化合物，结构如下：   对这些化合物初步的性状研究发现，它们为乳白色粉末，对光较为稳定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度远大于10 mg/mL，适合做成粉针剂。 体外机制实验结果表明，这4个化合物都保留了较好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用与PX-12相当，结果见表1。同时，YLS002和YLS004保留了与6-Thio-dG的端粒酶逆转录酶（TERT）抑制作用以及对DNA和端粒的损伤作用，作用略强于对照化合物，见图1。以上结果表明，我们设计的化合物同时保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，与预期结果一致。 表1.  2-脱氧鸟苷类衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   图1. YLS002和YLS004对端粒酶逆转录酶（TERT）的抑制以及对DNA和端粒的损伤作用。图A和B为在人结肠癌细胞HCT116和黑色素瘤细胞A375上YLS002和YLS004对TERT的抑制作用；图C为对DNA和端粒的损伤作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市结构类似抗癌药物克拉屈滨（Cladribine）作为阳性对照药，受试化合物对人结肠癌细胞HCT116、SW620、HT29和人恶性黑色素瘤细胞A375都具有显著的抑制作用，特别是YLS004其抑制作用都优于阳性对照药物，而对正常结肠上皮细胞未表现抑制作用，结果见表2。而且，YLS004对HCT116和A375细胞的IC50值明显低于6-Thio-dG+PX-12合用组，见图2。该结果表明，YLS004体现了Trx-1和端粒酶抑制的显著抑瘤协同作用。 表2.  2-脱氧鸟苷类衍生物的肿瘤细胞生长抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 NCM460 正常结肠上皮细胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人结肠癌细胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人结肠癌细胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人结肠癌细胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人恶性黑素瘤细胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌细胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病细胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌细胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌细胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌细胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌细胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未进行该组实验。   图2. YLS004与6-Thio-dG+PX-12合用组分别对HCT116和A375细胞的抑制作用。 体内HCT116裸鼠荷瘤实验表明，当给药剂量以相同摩尔数给药时，与其他3个受试化合物相比，YLS004具有更好的肿瘤抑制作用，而且显著优于6-thio-dG和PX-12，见图3。血液生化指标显示，该剂量下各组都未见明显的毒性（见工作基础4，表3）。以上体内外的研究结果表明，YLS004的分子设计保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，药效上显示了显著的双靶点协同抑瘤作用。 图3.  HCT116细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 此外，我们采用人恶性黑色素瘤细胞A375荷瘤鼠模型进一步研究了YLS004对人恶性黑色素瘤的抑制作用。该实验以人恶性黑色素瘤的临床一线用药达卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）为阳性对照药物（其给药剂量为20.40 mg/kg，相当于10 mg/kg YLS004给药剂量摩尔数的4倍），同时设置了6-thio-dG + PX-12联合用药组（给药剂量与10 mg/kg YLS004等摩尔剂量）。结果发现，按摩尔数计算，YLS004给药剂量为阳性对照药DITC给药剂量的四分之一时，其抑瘤作用都显著高于DITC，而且其抑瘤作用也显著高于同摩尔给药剂量下6-thio-dG和PX-12联合用药组（见图4）。该结果表明，YLS004的抑制人恶性黑色素瘤活性要显著高于临床一线用药DITC，而且从大鼠体重来看，虽然给药初期YLS004组体重下降较快，但是给药6天后体重开始逐渐升高，到给药13天后，体重明显超过DITC组、6-thio-dG和PX-12联合用药组，表明连续给药后机体能快速逆转该毒性。此外，从与6-thio-dG和PX-12联合用药组的抑瘤作用和体重变化相比，YLS004比联合用药组抑瘤作用显著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的给药剂量连续给药5天后，仅在造血系统和脾脏发现了轻微的毒性（见工作基础7）。以上结果说明，YLS004的对人恶性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都显著优于6-thio-dG+PX-12两种药物的同摩尔剂量物理组合以及临床一线用药DITC（4倍摩尔剂量），同样体现了双靶点的显著协同抑瘤作用。 图4. YLS004对A375细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 Trx-1和端粒酶在多种肿瘤细胞中都高表达，它们对肿瘤的发生和发展都起着重要的促进作用。本项目设计的目标分子将Trx-1抑制剂和端粒酶抑制剂的共能基团巧妙的设计在一起，获得了同时具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，体内外实验结果都表明其对结直肠癌和恶性黑色素瘤有非常显著的抑制作用，且毒性低。大鼠体内的药代动力学研究数据表明，大鼠静脉注射YLS004后其在大鼠体内能生成代谢物6-thio-dG，请见工作基础6。因此，YLS004的体内药代动力学过程和药效作用都符合我们对该类分子设计的思路，如下图所示。相关研究成果已经申请国家发明专利（专利名称：6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）。     据2019年1月发布的癌症报告，我国2015年（统计报告晚3年）结直肠癌的发病人数是38.7万人，死亡人数为21.5万人。我国是全球胃肠道癌症的高发区，近几年结直肠癌的发病人数据估算已经远超该数值。目前临床上结直肠癌的常用治疗方案是5-FU联合奥沙利铂或伊立替康，但效果都不佳，特别是对中晚期病人。因此，结直肠癌新药的市场前景非常好。恶性黑色素瘤虽然临床上发病率较低，但转移性恶性黑色素瘤目前临床上没有好的治疗手段，一线用药达卡巴嗪疗效有限且毒副作用大。因此，开发疗效好、毒副作用低的结直肠癌和黑色素瘤治疗药物非常必要，同时也具有广阔的市场前景。   1.2.研发内容 本项目在前期部分成药性评价基础上，将按照新药临床前研究指导原则，对候选化合物YLS004开展系统的药学、药效学、安全性评价、药代动力学研究，内容如下： （1）药学研究：利用正交试验优化YLS004的合成工艺，确定工艺参数，确定中试工艺研究；开展质量研究，制定药物质量标准，并开展化合物的稳定性研究；完善YLS004的制剂处方、工艺优化、确定制剂生产工艺参数，进行制剂质量标准研究。 （2）作用机制和药效学研究：采用重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown和化学抑制剂等技术开展Trx-1和端粒酶双靶点抑制研究，进一步明确作用机制；按照抗肿瘤新药药效学研究规范，以5-FU/奥沙利铂和达卡巴嗪等为阳性药物，以结直肠癌细胞和黑色素瘤细胞（包括耐药株）体外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系统研究YLS004对结直肠癌和黑色素瘤的抑瘤效果，获得剂量-药效关系。 （3）药代动力学研究：考察YLS004的代谢稳定性以及在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等PK特性，考察其对细胞色素P450酶和药物转运体的影响从而评估可能的药物相互作用。 （4）一般药理学研究：考察在有效剂量下，YLS004对动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统等的作用。 （5）安全性评价研究：完成急性毒性实验（大鼠和犬）、长期毒性试验（6，12个月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、过敏性试验等，评价YLS004可能的毒性；进行毒代动力学研究。   2.关键技术： （1）目标化合物的高效合成技术——针对二硫键基团发展YLS004的绿色高效合成技术，简化合成工艺，使用廉价、满足新药申报要求的原料，提高合成总收率、减少污染排放，满足新药申报要求。 （2）硫氧还蛋白和端粒酶抑制机制和药效评价技术——构建重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004对硫氧还蛋白和端粒酶双靶点抑制的协同作用机制，评价量效关系。   3. 主要创新点 （1）该项目通过巧妙的分子设计，使得Trx-1和端粒酶两个热门抗癌药效靶点在一个分子上同时实现抑制，在细胞和动物模型上获得了对结直肠癌、恶性黑色素瘤等肿瘤效果显著的目标化合物YLS004，其药效明显优于而毒性明显低于在研的Trx-1抑制剂、6-thio-dG以及临床一线用药。 （2）YLS004具有全新分子结构，已申报国家发明专利（6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）和PCT（美国）专利，具有完全自主知识产权。