【发 明 人】段金廒；陶伟伟；杨念云；唐于平【摘要】本发明公开了具有抗肿瘤活性的新西松烷型二萜化合物。体外抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的西松烷型二萜化合物对多种肿瘤细胞，包括胃癌、结肠癌、肝癌或肾癌等均具有很强的抗肿瘤活性，且经过毒性实验研究表明，本发明提供的具有抗肿瘤活性的西松烷型二萜化合物毒性较低，可望开发成新的抗肿瘤药物。

该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL-4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号：2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发潜力很大。 2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年，肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

基于哑铃形光纤结构的马赫增德干涉仪, 适用于光纤激光器、光纤传感、光纤通信领域。解决了基于光纤结构的马赫增德干涉仪尺寸大、敏感性差、制作成本高的问题。该干涉仪包括在光纤(1)上制作的第一、第二扩芯区(21、23)，拉锥区(22)。制作方法：将光纤(1)去除涂覆，在对光纤(1)加热的同时将光纤(1)两端向中间推，分别制作位置连续的第一、第二扩芯区(21、23)，然后在第一、第二扩芯区(21、23)之间将光纤(1)拉细制作拉锥区(22)。加热的方法包括：电火花放电、CO2激光器聚焦或火焰加热。激光在第一扩芯区21分成两路，一路耦合到包层中传播，另一路继续在纤芯中传播，在第二扩芯区23处，包层中的光信号和纤芯中的光信号相干产生干涉条纹。

德中（天津）技术发展股份有限公司，是一家以直接加工技术/Direct Processing Technique为核心，开发、生产激光材料微加工设备、快速电路板制作成套设备的中德合资企业。硬件技术、软件技术、应用经验，是德中的技术基础，将三者有机结合，综合运用，使德中走上了守中报一的发展之路。德中的设备，拥有“窍门软件化，经验产品化”的特色，凭借质量、经济型、环境、柔性、多功能五个方面的优势，不断地满足高端制造业和前沿研发活动对材料精密加工、微细加工日益增长的需求，开启了用直接加工替代间接加工的崭新生产方式。

深圳市四维科瑞科技有限公司是以生产KVMSWITCH（多电脑切换器）和工控设备为主的高新技术企业。公司成立于2000年，生产经营多种工控及KVM产品，包括工业平板电脑及液晶产品、单板电脑、嵌入式主板、服务器、一体化工作站、工业机箱、工业电源、四合一KVM、切换器、数据采集卡/模块、便携式计算机等，其产品应用涵盖了众多领域，包括：电力、金融、教育、交通、通讯、能源、精密加工、工厂自动化、安防、网络应用、医疗等各个行业。

Founded in 1998 in Shandong province of China, Ruifeng Petrotech is a dedicated manufacturer and service provider of oil & gas well completion tools. The company has been providing completion solutions for major operators in China for nearly 20yrs, and has grown to one of the top companies in industry.

北京宏瑞汽车科技股份有限公司，是一家低碳出行科技公司。2010年5月创立于北京中关村科技园。旗下拥有河南宏瑞世英车辆有限公司、许昌禾润机电有限公司、烟台宏瑞汽车有限公司三家全资子公司，从事新能源汽车整车和核心部件的研发、制造、销售和服务等业务。 公司秉持“极简、极致（资源消耗极简，用户体验极致）”的价值主张，经过十多年的努力，研发成功了TIGER技术平台；拥有了集成式电驱动桥、电控、新型悬架、轻量化车身等核心技术；创造了新的汽车品类—FEV（家用电车）。一种全生命周期真正低碳环保的新型家用电动汽车，可在碳中和目标达成的前提下，实现全民普及。 公司以“造低碳汽车，创高品质生活”为使命，为实现"让人人拥有低碳汽车”的愿景、创造“绿水青山、共同富裕”的美好生活而不懈努力。

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索非布韦（又译为索氟布韦，英文名 Sofosbuvir，CAS：1190307-88-0）是全球首个丙型肝炎病毒(HCV)NS5B 聚合酶核苷酸类似物抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎，目前国外已有产品在销售，且利润可观。国内还没有此类药物，本项目具有重大的发展前景。 采用本课题组开发的新型氟取代反应，设计和开发了一条经济、绿色和环保的具有巨大临床价值和市场价值抗丙肝药物索非布韦及其关键含氟医药中间体的制备工艺。本项目的目的是对本课题组开发的新颖制备工艺进行中试放大研究，进而实现商业化规模制备，从而产生良好的社会效益和经济效益。 依托南开大学化学院良好的科研平台，以及本课题组多年积累的有机氟化学及合成有机化学的基础研究成果，我们对具有巨大临床价值和市场价值的抗丙肝新药索非布韦及其关键含氟中间体的制备工艺进行优化。小试规模研究结果表明，本制备工艺能以良好的经济性、兼顾环保、安全等考量获得预期质量要求的目标产品。后期通过小试放大研究、中试研究和商业化生产确认等产业化开发程序。