阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽(Aβ)聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。 近日，生命科学学院常津教授团队在Advanced Science (IF:15.8)上发表了题为“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究论文。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒(dcHGT NPs)对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿兹海默病治疗新候选方案。

项目成果/简介:阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽(Aβ)聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。 近日，生命科学学院常津教授团队在Advanced Science (IF:15.8)上发表了题为“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究论文。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒(dcHGT NPs)对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿兹海默病治疗新候选方案。

本项目中我们将从分子结构入手，设计开发BODIPY使其不仅可以诊断早期AD，并能干预抑制AD发展，开发出基于BODIPY的阿尔兹海默症人工智能药物，达到AD早期诊断和干预治疗的目的，为临床AD早期诊疗提供理论基础和技术支持。整个研究工作具备以下特点：（1）设计开发近红外BODIPY荧光探针对细胞和活体进行成像可避免生物背景荧光的干扰；（2）BODIPY对与AD早期相关的Aβ寡聚体具有特异响应，为临床前AD早期诊断提供科学依据；（3）BODIPY通过与Aβ聚集的作用点结合，呈现荧光，到达有效诊断的目的，在此基础上Aβ聚集缠结的作用点被BODIOY占据从而达到一定程度上抑制AD发展的目的；（4）将抑制Aβ聚集的天然小分子药物山柰酚与BODIPY有效结合，可进一步提高AD早期诊疗的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶对糖蛋白（称为淀粉样前体蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折叠起始作用点，对Aβ聚集过程起着关键作用。四个β折叠的Aβ通过FF的π-π堆积作用和其它氨基酸之间的氢键作用以面对面的方式排列形成Aβ寡聚物，这是AD早期的重要生理标志，严重损害了大脑的健康。当β折叠的Aβ形成四聚体Aβ寡聚物时，FF几乎被完全暴露，这为近红外BODIPY荧光探针（NB-K）与FF有意组合提供了极好的机会（Scheme 1D），并能够通过荧光信号传输有效地诊测早期AD。Aβ寡聚物沿β折叠链方向逐渐以90°旋转，变成Aβ原纤维，其比Aβ八聚体更大，且与中期/晚期AD有关。当β折叠的Aβ形成原纤维时，疏水性片段（包括FF）聚集在球形结构的核心，大多数FF参与Aβ的自组装并形成球形结构，导致NB-K与Aβ原纤维的结合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ单体表现出更大的自由弹性，这可能导致NB-K对Aβ单体的不良反应。总的来说，NB-K可以有效地分化以响应寡聚体和单体/原纤维，从而达到AD早期诊断的目的。如Scheme 1B所示，FF的两个芳环与NB-K的两个芳环很好地重叠，形成稳定的π-π结构。FF的羧基和氨基进一步促进了NB-K-FF的结合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要区别如下：1）NB-K的分子量约为ThS的三倍。由于更大的空间位阻，NB-K不能进入由芳香环形成的浅槽，因此NB-K不能染色结合Aβ原纤维。 2）Aβ中的NB-K结合基段为FF。当Aβ形成β折叠时，折叠点恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚体。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF几乎完全暴露，结果是NB-K会牢固结合识别响应Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 单体Aβ可以在24小时内衍变形成Aβ寡聚物，在72小时后开始有Aβ纤维形成。硫黄素-T（ThT）是市售检测Aβ原纤维的绿色荧光探针，以它为参照对比NB-K，以实时监测单体Aβ随时间的衍变聚集。在72小时后，ThT荧光强度略有增加，表明Aβ原纤维的形成（Figure 1A, ）。而对于NB-K，荧光强度在10小时后迅速增加，仅在40小时后才达到平稳状态，这表明NB-K缩短了Aβ衍变聚集成核相时间（Figure 1A, ）。 在24小时NB-K荧光强度急剧升高，这应与NB-K阳性Aβ物种有关，即Aβ寡聚体。换句话说，NB-K抑制寡聚体转变为原纤维。此外，使用荧光光谱法评价了NB-K在Aβ寡聚物和原纤维的溶液中区分识别Aβ寡聚物与Aβ原纤维的能力。对于Aβ寡聚物和Aβ原纤维，NB-K荧光分别增强了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT荧光强度并未随Aβ寡聚物而增加，而随Aβ原纤维而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。这说明ThT只对Aβ原纤维有荧光响应信号，而NB-K对Aβ寡聚物有很好的荧光响应信号，相比之下，NB-K对Aβ寡聚物的荧光响应性能高于ThT对Aβ原纤维荧光响应。此外，分别在ThT和NB-K存在下，Aβ单体衍变聚集160小时后，通过SEM观察Aβ单体最终衍变聚集形态。我们发现，在NB-K存在下，Aβ显示出六边形结构（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ显示出复杂的如斑块状的聚集体结构（Figure 1F）。这表明NB-K可能影响Aβ的构象聚集，从而产生有序排列的结构，而ThT对Aβ单体衍变聚集没有良性影响。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的过程中，核心缠结成不溶性的原纤维，周围是由可溶性寡聚物组成的环状结构，这些可溶性寡聚物正在慢慢向原纤维衍变。AD脑组织的ThS / NB-K双重染色清楚地表明了这种现象，如Figure 2所示，Aβ原纤维的ThS绿色荧光染色被Aβ寡聚物的NB-K红色荧光染色所包围。 另外，在正常对照小鼠的脑切片中，未观察到NB-K染色，进一步说明NB-K对Aβ寡聚物的特殊识别性和荧光信号响应性，这对AD早期诊断预防研究无疑是一个有价值的信息。

本项目属于非线性声学和超声学。主要研究了无衍射贝塞尔（Bessel）声束在非线性媒质中谐波传播性质、超声谐波成像和声场分布计算等理论问题。研究目标在于拓展Bessel波束的应用范围，探索将这种无衍束应用于医学超声谐波成像或测量，为获得更高质量的超声图像提供一种新方法。    无衍射Bessel波束于1987年发现，其显著特点在于它的无衍射性质。近年来，非线性声学和超声在媒质中（特别是生物组织）非线性效应的研究也受到重视。首先研究了无限大孔径（一种理想情形）零阶Bessel（J0）束在非线性媒质中二次谐波传播，分析了它的主要物理特性；研究了高阶（n阶）无衍射Bessel（Jn）束的二次谐波传播规律，以及零阶Bessel（J0）束的非线性高次谐波性质；考虑到实际情况即物理上可实现的声源尺寸总是有限的性质以及真实媒质总有声吸收（衰减），研究了Bessel-Gauss束二次谐波声场和Bessel二次谐波在衰减媒质中的传播性质。研究了Bessel束应用于材料的非线性参量测量和成像以及超声谐波成像问题。

山东思代尔农业装备有限公司，位于乐陵市经济技术开发区，旗下农业装备注册品牌为“希森天成”，是专门从事根茎类产业机械研究、开 发、生产、销售的农业机械研发生产企业，在全国建立了广阔的销售网络，形成了庞大的销售体系，产品畅销国内马铃薯主产区，并畅销国外十余个马铃薯主产国。 公司建有机械、物理、电子等专业实验室6个，下设设计研发部、生产部、质量部、财务部、销售中心、检测中心、售后服务中心，配备了先进精密的生产、检测设备130 余台套，具有先进的Solidworks EPDM设计研发平台、科研试验设施、智能检测系统、引进世界先进的机械制造三维设计软件，公司还上线了较EPDM更为先进和完善的ERP信息化生产系统，进行企业资源的综合平衡和优化管理，公司还配备有电子设计自动化EDA，各种产品均可在此进行全性能试验，建立了农业机械生产线，科研、生产、售后服务等基础设施完善，为公司产品研制、生产、服务提供了有力的技术支持和可靠的质量保证。        

上海菲恰尔分析仪器有限公司是上海专业生产环保型离心机厂家，地处长三角经济区的中心上海——江南古镇青浦朱家角工业园区，交通便捷，距离市中心仅20分钟，“318”国道和"A9"绕城高速穿区而过。 菲恰尔专研于微型离心机、大容量离心机、台式高速离心机等设备的设计、研发、生产、销售、服务为一体，以“菲恰尔”为品牌，采用先进的设备辅以科学的管理，以客户为中心，以质量为宗旨，争创一流的品牌。为迎合环保潮流，我公司的系列离心机全部采用先进的环保无刷电机，免维护，无碳粉污染，噪音低，目前产品被多家国家重点大学实验室采用，深受广大用户信赖。 菲恰尔主要生产低速离心机、台式高速离心机、实验室离心机、上海离心机、大容量离心机、冷冻离心机、高速冷冻离心机、微型离心机。 我公司秉程“注重品质，创造未来，先客户后自己”的经营理念，以优质的产品和诚信的售后服务服务于每位客户，热忱欢迎国内外的新老客户光临惠顾！

本成果以水溶性丙烯酸酯树脂为基体制备特种胶黏剂，胶黏剂可与水任意比例混合，VOC含量低，无刺激性气味。胶黏剂在基材表面干燥后，室温状态下为无色透明薄膜，在一定温度下软化并具有一定粘结性，继续升温并保持一段时间后可以形成热固性树脂，具有较高的粘结强度。本成果已经通过中试试验，产品质量稳定，具有进行大规模生产的前景和能力。

目前半导体光刻加工用的深紫外光刻胶都采用化学增幅体系，这种体系主要由含酸敏基团的成膜材料和光产酸剂组成，这种体系最大的问题是光产酸在后烘阶段会发生酸迁移，导致光刻分辨率难以提高。能够有效改善酸迁移问题的一种方法是采用高分子光产酸剂，且其光产酸是高分子强酸。 课题组研制了一系列新颖的含多种鎓盐光产酸基团的苯乙烯衍生物及其与甲基丙烯酸酯的共聚物。它们在曝光过程中产生大分子的磺酸，因此可作为大分子光产酸剂与其它成膜材料一起组成化学增幅型光致抗蚀剂。 以之为产酸剂与其它部分保护的对羟基苯乙烯聚合物一起组成二组分的化学增幅型248-nm光刻胶， 制备了苯乙烯磺酸鎓盐和甲基丙烯酸酯、对羟基苯乙烯的三元共聚物，再用可酸分解的叔丁基碳酸酯保护部分酚羟基，由其组成了单组分的化学增幅型248-nm光刻胶，这些正型248-nm光刻胶获得了高感度（20-50mJ/cm2）、高分辨率(0.15-0.20微米)和留膜率（＞99%）及图形线条平滑陡直等的出色表现。  利用高分子产酸剂透明性好的特点，还制备了厚膜248-nm光刻胶，可获得线宽0.34微米、高-宽比可达5：1的光刻图形：  在此基础上，还制备了负型248-nm光刻胶，这些光刻胶也都获得了很好的光刻成像性能表现。这些高分子光产酸剂也可用于制备新型的高性能193-nm光刻胶。 这些248-nm光刻胶的主要组分除了溶剂外都是自行制备，原料易得，反应条件温和可控，去金属杂质的方法也是简便易行，成本相对低廉，在经过多年的深入研究之后，完全具备了产业化的条件。 半导体加工的关键设备、材料主要掌握在美、日手中，对我国电子工业的平稳发展带来困难和潜在的巨大威胁。其中光刻胶作为芯片光刻加工的关键材料，日本公司的产品占据全球市场的70%以上，而我国在中高端产品上（248-nm光刻胶、193-nm光刻胶）完全依赖进口，即便是低端的i-线光刻胶国产化率也只有20%左右。因此，我们必须尽快扭转这种不利的局面，这需要科研工作者和产业界共同努力以及政府的大力支持。     近年来光刻胶引起了社会的广泛关注，已有多家企业开始投身于248-nm光刻胶与193-nm光刻胶的研发与产业化，但绝大部分仍处于研发阶段。我们研制的光刻胶具备了产业化的技术条件并具有与国外先进光刻胶产品竞争的产品性能。    半导体加工用光刻胶种类较多，本课题组从2002年参与国家十五“863”光刻胶重大专项开始，至今近二十年来聚焦于光刻胶研究，在i-线胶、248-nm光刻胶、聚酰亚胺光刻胶、厚膜光刻胶及抗反射涂层材料等方面都取得了很好的结果，也在致力于这些光刻胶产品的产业化。 相关项目、专利及文章： 1.国家重大科技专项（02专项）子课题,课题编号:2010ZX02303（深紫外光刻胶专用光致产酸剂及新型成膜树脂的扩试技术研究） 2.国家自然科学基金应急管理项目，51641301, 含光产酸基团的苯乙烯衍生物-甲基丙烯酸酯共聚物及其组成的化学增幅光致抗蚀剂研究,2016/01-2016/12 3.One-component chemically amplified resist composed of polymeric sulfonium salt PAGs for high resolution patterning，European Polymer Journal，114（2019），11-18 4.A new type of sulfonium salt copolymers generating polymeric photoacid: Preparation, properties and application，Reactive and Functional Polymers，130（2018），118-125 5.含光产酸基团的苯乙烯衍生物-甲基丙烯酸酯共聚物、其制备及其应用，中国发明专利，专利号：9。

目前半导体光刻加工用的深紫外光刻胶都采用化学增幅体系，这种体系主要由含酸敏基团的成膜材料和光产酸剂组成，这种体系最大的问题是光产酸在后烘阶段会发生酸迁移，导致光刻分辨率难以提高。能够有效改善酸迁移问题的一种方法是采用高分子光产酸剂，且其光产酸是高分子强酸。 课题组研制了一系列新颖的含多种鎓盐光产酸基团的苯乙烯衍生物及其与甲基丙烯酸酯的共聚物。它们在曝光过程中产生大分子的磺酸，因此可作为大分子光产酸剂与其它成膜材料一起组成化学增幅型光致抗蚀剂。 以之为产酸剂与其它部分保护的对羟基苯乙烯聚合物一起组成二组分的化学增幅型248-nm光刻胶， 制备了苯乙烯磺酸鎓盐和甲基丙烯酸酯、对羟基苯乙烯的三元共聚物，再用可酸分解的叔丁基碳酸酯保护部分酚羟基，由其组成了单组分的化学增幅型248-nm光刻胶，这些正型248-nm光刻胶获得了高感度（20-50mJ/cm2）、高分辨率(0.15-0.20微米)和留膜率（＞99%）及图形线条平滑陡直等的出色表现。   利用高分子产酸剂透明性好的特点，还制备了厚膜248-nm光刻胶，可获得线宽0.34微米、高-宽比可达5：1的光刻图形：   在此基础上，还制备了负型248-nm光刻胶，这些光刻胶也都获得了很好的光刻成像性能表现。这些高分子光产酸剂也可用于制备新型的高性能193-nm光刻胶。 这些248-nm光刻胶的主要组分除了溶剂外都是自行制备，原料易得，反应条件温和可控，去金属杂质的方法也是简便易行，成本相对低廉，在经过多年的深入研究之后，完全具备了产业化的条件。 半导体加工的关键设备、材料主要掌握在美、日手中，对我国电子工业的平稳发展带来困难和潜在的巨大威胁。其中光刻胶作为芯片光刻加工的关键材料，日本公司的产品占据全球市场的70%以上，而我国在中高端产品上（248-nm光刻胶、193-nm光刻胶）完全依赖进口，即便是低端的i-线光刻胶国产化率也只有20%左右。因此，我们必须尽快扭转这种不利的局面，这需要科研工作者和产业界共同努力以及政府的大力支持。     近年来光刻胶引起了社会的广泛关注，已有多家企业开始投身于248-nm光刻胶与193-nm光刻胶的研发与产业化，但绝大部分仍处于研发阶段。我们研制的光刻胶具备了产业化的技术条件并具有与国外先进光刻胶产品竞争的产品性能。    半导体加工用光刻胶种类较多，本课题组从2002年参与国家十五“863”光刻胶重大专项开始，至今近二十年来聚焦于光刻胶研究，在i-线胶、248-nm光刻胶、聚酰亚胺光刻胶、厚膜光刻胶及抗反射涂层材料等方面都取得了很好的结果，也在致力于这些光刻胶产品的产业化。 相关项目、专利及文章： 1.国家重大科技专项（02专项）子课题,课题编号:2010ZX02303（深紫外光刻胶专用光致产酸剂及新型成膜树脂的扩试技术研究） 2.国家自然科学基金应急管理项目，51641301, 含光产酸基团的苯乙烯衍生物-甲基丙烯酸酯共聚物及其组成的化学增幅光致抗蚀剂研究,2016/01-2016/12 3.One-component chemically amplified resist composed of polymeric sulfonium salt PAGs for high resolution patterning，European Polymer Journal，114（2019），11-18 4.A new type of sulfonium salt copolymers generating polymeric photoacid: Preparation, properties and application，Reactive and Functional Polymers，130（2018），118-125 5.含光产酸基团的苯乙烯衍生物-甲基丙烯酸酯共聚物、其制备及其应用，中国发明专利，专利号：9。