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基于真实世界临床数据的科学研究与中药新药发现平台 ——中医临床数据仓库平台及挖掘分析方法
在医学领域首次应用商务智能软件(Business Objects XI)作为中医临床数据仓库OLAP分析的软件基础。开发实现了基于细节数据模型、多维数据模型和海量临床诊疗数据的探索性分析、展示系统,分析展示的内容包括名老中医经验传承、重大疾病的病证及临床表现要素关系等的主题分析集。可从数据概况、方剂、药物、疾病、症状、治法和证候等方面分别对名老中医和重大疾病临床数据进行多种关系知识的探索性分析。同时,对分析结果可进行实时查询、导出和展示(下图是一位名老中医某经典处方的临床应用证候分布情况)。    本实验室与中国中医科学院合作进行中医临床数据仓库与挖掘分析平台,以及中医临床数据挖掘方法的研究,实现了对中医临床采集病历数数据的集成与整合,数据挖掘与分析的中医临床数据仓库及挖掘分析平台,该平台旨在支持从真实世界中医临床诊疗中产生海量科研分析用数据,并以真实、高质量的数据为基础进行中医临床与理论研究,为中医临床疗效评价、临床中药新药创制提供客观的医学证据和适宜的数据分析方法。该成果于2009年12月获得国家科技进步二等奖。   名老中医OLAP展示例子 1.2多维分析与复杂网络分析系统   以中医临床数据中症-证-治的复杂关系和复杂网络分析方法研究为出发点,开发实现了中医临床复杂网络分析系统。该系统包括如联机数据筛选、复杂网络建模、统计特性分析、可视化网络数据筛选等基本功能,能够支持中医临床诊疗数据中的疾病(中西医)、症状、证候、药物等实体内部元素以及实体之间元素的网络模型构建和多种复杂网络分析方法如节点中心性分析、社团分析、节点相似度分析等。从大量的临床数据中分析获得临床核心处方及其主要适应症,以及随症加减信息。该系统采用Eclipse 富客户端(Rich Client Platform, RCP)和Java语言开发(下图是该系统的主界面)。  在医学领域首次应用商务智能软件(Business Objects XI)作为中医临床数据仓库OLAP分析的软件基础。开发实现了基于细节数据模型、多维数据模型和海量临床诊疗数据的探索性分析、展示系统,分析展示的内容包括名老中医经验传承、重大疾病的病证及临床表现要素关系等的主题分析集。可从数据概况、方剂、药物、疾病、症状、治法和证候等方面分别对名老中医和重大疾病临床数据进行多种关系知识的探索性分析。同时,对分析结果可进行实时查询、导出和展示(下图是一位名老中医某经典处方的临床应用证候分布情况)。  获奖证书   1.中医临床数据仓库与挖掘分析平台 通过分析中医临床数据元素及其多维、多层次的关系特点,研究设计了中医临床参考信息模型,以及为基础构建中医临床数据仓库细节数据模型和多维数据模型,建立以数据仓库为核心的数据整合、数据抽取/转换/转载和数据整理、数据挖掘、OLAP和统计分析的智能信息处理平台。该平台以中医临床数据仓库及其运行环境工具的构建为基础,基于实际的临床诊疗数据,实现对中医诊疗数据进行多主题、多粒度、多需求、高效、快捷的展示、研究和查询检索,并支持基于Web的OLAP主题应用,为名老中医经验继承研究、中医临床评价研究和临床科研提供实际的诊疗数据证据和知识来源,以支持临床科研决策分析,满足中医临床评价研究的探索性分析需求。针对中医临床数据的特点,研究体现中医临床数据模型特点的数据挖掘新方法,为面向中医临床研究的数据挖掘和机器学习方法研究提供新的思路和研究方向。该平台的构建初期以重大慢性疾病:中风、冠心病和糖尿病诊治规律,以及名老中医经验传承研究为支持目标。   中医临床数据仓库平台   1.1中医临床数据预处理技术临床数据的预处理包括数据整合、数据整理和数据转换等技术,我们面向中医临床数据结构内容以及中医临床研究的分析需求,实现具有完善的数据抽取-转换-装载(Extraction-transforming-loading,ETL)、数据整理和数据转换导出功能的数据前处理软件。该软件针对医学数据利用中的分布式(多采集点)采集、患者隐私保护和大规模数据处理的特点,采用灵活的数据映射配置和临床术语库衔接等方式把各采集点数据导入到临床数据仓库中,并支持批量数据核查和数据规范整理(对临床数据中的术语性数据如症状体征、诊断和药物等进行概念化语义规范)功能。   在医学领域首次应用商务智能软件(Business Objects XI)作为中医临床数据仓库OLAP分析的软件基础。开发实现了基于细节数据模型、多维数据模型和海量临床诊疗数据的探索性分析、展示系统,分析展示的内容包括名老中医经验传承、重大疾病的病证及临床表现要素关系等的主题分析集。可从数据概况、方剂、药物、疾病、症状、治法和证候等方面分别对名老中医和重大疾病临床数据进行多种关系知识的探索性分析。同时,对分析结果可进行实时查询、导出和展示(下图是一位名老中医某经典处方的临床应用证候分布情况)。   名老中医OLAP展示例子    以中医临床数据中症-证-治的复杂关系和复杂网络分析方法研究为出发点,开发实现了中医临床复杂网络分析系统。该系统包括如联机数据筛选、复杂网络建模、统计特性分析、可视化网络数据筛选等基本功能,能够支持中医临床诊疗数据中的疾病(中西医)、症状、证候、药物等实体内部元素以及实体之间元素的网络模型构建和多种复杂网络分析方法如节点中心性分析、社团分析、节点相似度分析等。从大量的临床数据中分析获得临床核心处方及其主要适应症,以及随症加减信息。该系统采用Eclipse 富客户端(Rich Client Platform, RCP)和Java语言开发(下图是该系统的主界面)。     中医临床复杂网络分析系统  1.3 真实世界中医临床有效处方发现系统 中药新药创制与研发是极具挑战和机遇的领域,当前化学制药和单成份药物研发已经出现明显的瓶颈,传统植物/天然药以及多成份复方药物的研发成为国内外关注的焦点。而从多成份调控和多靶点机理的研究为主要视角的网络药理学更成为新的趋势和方法。针对中医临床诊疗过程中具有证-治-效信息,且个体性的真实世界诊疗实践特点,我们研究基于大规模临床诊疗数据进行有效处方分析和发现的问题,通过对以中药复方为重点的治疗手段药物组成原理的分析,基于复杂网络模型和方法研制形成了有效核心处方及适应症分析方法、有效临床中药筛选与发现系统,对基于真实世界临床诊疗数据分析获得有效处方知识的方法、技术平台和示范应用进行了探索和初步实践,初步表明从真实世界临床诊疗数据中发现和挖掘有效方药是一种可行的途径,有望为中医新药创制提供可以验证的新处方、新药物等临床有效目标药物。     1.  中医临床数据挖掘分析方法 海量观察型临床数据是中医辨证论治数据的主体内容,具有复杂、多维和多关系的特点。从大规模中医临床观察数据中分析提炼形成有意义的临床假设或诊疗知识如有效处方、人群划分、药症关系以及多阶段优化治疗方案等,是实现从复杂、系统的中医辨证论治过程中发现并确认有效优化的临床诊疗处方及其药物组成的基本方法。中医临床数据包括门诊数据和住院数据两大主要部分,其数据内容由临床表现、诊断和治疗(临床疗法)三部分核心内容(如下图),其中辨证知识、证候分布、药症关系、方证关系和药物组成等是数据挖掘和分析的主要目标,而所有这些知识的有效性的评价依据是临床疗效,即确认和发现临床有效的中医诊疗知识是中医临床数据挖掘分析方法的主要有价值研究目标。    中医临床数据挖掘问题:在疗效信息的约束下,验证和发现有价值的临床诊断/治疗关系知识。  2.1基于复杂网络的中药配伍分析方法 人们通过对中医临床处方数据的初期分析,并与临床专家的交流中发现,名老中医的临床复方的组织特性体现在两个层次。第一层次为临床医生一般以经典复方(包括经方、时方和验方等)为基础进行临床处方;第二层次为在药对或药症关系基础上的药物随症加减处理。这两个层次的临床处方配伍过程形成了具有核心处方结构,而又具有较大灵活性的处方集合。因此,通过对名老中医处方集的共性网络结构分析,能够发现体现其处方思维和学术特点的核心处方配伍结构,从而辅助进行名老中医经验的传承和整理研究。通过应用基于无尺度网络现象的网络分析方法进行研究。无尺度网络作为复杂系统研究的一种实证现象和方法,对基于网络研究复杂现象和复杂系统的方法具有很大的推动作用。具有宏观无尺度现象的网络在拓扑上存在幂律现象,即节点的度分布服从幂函数分布。这在医生处方中的具体体现就是某医生对药物的使用具有比较集中的趋势,某些名老中医偏好使用某些药物,使得这些药物的已有或潜在功效得到更大的发挥或挖掘。 我们基于网络中权值的幂律分布规律,实现了多层核心子网分析方法,能够从复杂的中药配伍网络中抽取多层核心子网。该算法已经在名老中医处方配伍经验的分析中得到广泛应用。其得到的结果具有直接而明确的临床含义,且可靠性较强。第一层核心子药物子网一般解释为共性的核心处方;第二层解释为主要药物配伍;第三层解释为次要药物配伍。这些药物配伍分别对应样本的核心病机如主要疾病和主要证候等、兼证和加减症状等。以下是两类特定中药处方:1287个肝脾不调证(GPBT)处方和752个2型糖尿病合并代谢综合征处方的分析结果。   特定中药处方的核心药物配伍网络和主要加减网络,其中的网络中的节点是药物,边的权重表示两相关药物配伍使用的次数。 2.2基于隐主题模型的疾病人群临床特征类别分析方法 症状-中药-诊断主题模型(Symptom-Herb-Diagnosis Topic model,SHDT), 用来提取中医临床数据中的症状、中药和诊断间的隐主题结构。SHDT模型是LDA主题模型在多关系应用中的扩展。该模型的核心思想是假设一类样本里面包含有多个主题,例如,一类糖尿病人群有不同的并发症,且这些主题所包含的信息特征(以症状来表达)具有相对完整性和独立性。SHDT把每个主题看作是症状上的多项式分布,并通过症状来表达主题的内容;同时,把每种中药看作是主题上的多项式分布,因为一类中药可以治愈多种症状/疾病;又因为一种诊断包含多种症状/疾病,于是把诊断看作是对主题的描述,构建一种“症状-中药-诊断”主题模型。SHDT模型这种分析原理和思路与中医辨证论治过程基本吻合,它可以客观地按照症状找到自然分类人群,给出诊断描述特征和中药治疗特征。SHDT模型分别在2型糖尿病、冠心病和肝炎等慢性疾病中进行人群特征分析。实验结果说明了该模型具有较好的适宜性和科学性,分析结果能够较为完整的反映特定疾病中相关的主要人群特征类别。   症状-中药-诊断主题模型,图中三个黑色圆圈,代表显变量(观察变量),其中s 表示一个采样症状,表示患者p的所有药,表示患者p的所有诊断。白色圆圈代表隐变量,其中z 采样症状s对应的主题,x表示s对应的药,u表示s对应的诊断。矩形框表示重复采样。外部矩形框表示在集合中有P个患者。内部矩形框表示对患者p的个症状、主题、药物以及诊断重复采样。 2.3基于内隐对照和部分可观察马尔可夫决策过程模型的动态序贯处方治疗方案优化方法 中医辨证论治是症-治-效紧密相关的个体、动态的复杂干预过程,动态序贯干预是中医临床治疗慢性疾病的基本方法。以患者为轴心的治疗原则和医生的个体性特点,使得中医动态序贯干预过程中包含多样化的治疗方案。在临床诊疗经验知识的形成阶段,医生往往通过对治疗前后患者健康状态的判断,试图获得较好的治疗方案的认识,进而逐步形成固化的有效经验性治疗方案。因此,在无外部对照的情况下,如何从大规模的复杂多维临床关系数据中发现并确认在临床实际中较优的动态序贯诊疗方案是有效临床方案形成的重要课题。 考虑到实际可行性和研究代价的问题,在未有明确的有效干预方案形成的临床研究初期,无外部对照的传统中医经验整理和归纳普遍存在,且长期的中医学实践表明是有效的。但由于临床诊疗信息关系的复杂性,基于传统经验整理方式形成有效治疗方案是一个较为漫长的过程。 因此,如何借助源自真实世界(无外部对照)的大规模临床观察数据,进行挖掘分析,以辅助发现和确认较优的临床治疗方案成为辨证论治临床评价研究的关键问题之一。我们采用部分可观察马尔可夫决策过程模型(POMDP)对此问题进行研究,实现了基于POMDP的中医临床处方优化分析方法,以探寻从来自临床实际的大规模观察性临床数据中发现较优或最优的动态序贯治疗方案,为中医辨证论治有效动态干预方案的形成和临床验证提供参考知识。   中医临床诊疗过程对应的POMDP模型 1.  成果的推广应用 本成果已经在国家科技重大专项:重大传染病防治、重大新药创制等两个项目;国家科技支撑计划项目-名老中医经验传承研究;北京市科技攻关项目和国家中医临床研究基地等项目中进行推广应用。分别对艾滋病、肝炎和肺结核等传染病的中医药防治规律,从中医临床中分析确认有效处方与药物,名老中医的辨证论治个体诊疗经验,中风、冠心病和糖尿病等重大慢性疾病的临床诊治规律,以及全国10余家重点中医院诊疗优势病种(如上海龙华医院的中医胃癌治疗、骨关节病治疗;河南中医学院一附院的中医艾滋病治疗、中医慢性阻塞性肺炎治疗等)的临床诊疗优化方案等进行应用研究。逐步探索和完善中医临床科研一体化技术体系,支持基于临床诊疗实践及其真实世界诊疗数据,进行中医临床研究和中药新药创制研究的医学模式。   北京地区22家单位应用分布图
北京交通大学 2021-04-13
省级融媒体平台党建宣传的实践探究——以湖北广电长江云移动政务平台“建党百年”专栏为例
新媒体时代,各类融媒实践逐步开展,本项目致力于研究省级融媒平台长江云的党建宣传实践,将理论与实践相结合,以新视野关照现实问题。 一、项目进展 创意计划阶段 二、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 杨寒露 网络新媒体 2019/2023 王嘉琦 广播电视 2019/2023 黄艺丹 网络新媒体 2019/2023 吉珈漩 网络新媒体 2019/2023 杨宁 广播电视 2019/2023 三、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 袁满 新闻与文化传播学院 讲师 网络与新媒体 四、项目简介 新媒体时代,各类融媒实践逐步开展,本项目致力于研究省级融媒平台长江云的党建宣传实践,将理论与实践相结合,以新视野关照现实问题。以2021年湖北广播电视台旗下的长江云融媒体平台中“建党百年”的专栏内容、专栏形式以及专栏机制为例,研究其对党建宣传活动的报道的内容、形式、机制、技术和服务,分析研究省级融媒体平台对党建宣传活动的实践路径。结合新闻学、传播学、社会学以及统计学的知识,通过数据分析、个案分析和访谈等多种形式,多维度地探究省级融媒体平台对党建宣传活动的实践。
中南财经政法大学 2022-08-09
中药饮片质量标准生产执行系统及智能化中药炮制设备-中药饮片生产智型物联控制系统
南京中医药大学 2021-04-13
教创赛专家报告荟萃⑮ | 东北大学党委常委、副校长王兴伟:教学智思体赋能的“学、教、研”多场景数智教育平台建设与实践
东北大学作为中国高等教育的重要基地,始终致力于面向国家战略与产业发展需求培养高水平创新人才。
高等教育博览会 2025-09-28
高强度赤泥石及其工业生产方法和应用
本发明成果采用工业废料赤泥制备出高强度耐腐蚀的固体材料,可提供从材料制备到相关产品工业化生产设备的全套技术。已申报国家发明专利,正在公开审查中。
西安科技大学 2021-04-11
苯乙烯生产全流程优化运行技术及工业应用
苯乙烯单体是一种重要的有机化工原料,主要用于聚苯乙烯(PS)、ABS树脂、丁苯橡胶、 不饱和树脂等产品的生产。相对来说国内苯乙烯生产装置规模偏小,优化运行技术在苯乙烯行 业的应用相对落后,缺乏国际竞争力。为了改变这一现状,本项目综合应用化学工程技术、建 模技术、计算机应用技术、数据分析处理技术及优化技术,针对乙苯脱氢制苯乙烯工业生产装 置的实际情况,开展烷基化制乙苯过程的机理建模、烷基化产物精馏过程的机理建模、乙苯脱 氢制苯乙烯反应过程的机理建模、乙苯脱氢制苯乙烯产物精馏过程的机理建模、以及基于上述 模型的工业装置关键工艺参数操作特性研究,完成苯乙烯装置在线优化运行技术的研发;并通 过工业装置实际应用,在满足装置约束的前提下,使得生产装置更加接近于约束边界的条件运 行,实现装置运行过程中物耗和能耗的降低与生产效益的最大化。此外,开发了优化系统的界 面,操作人员在浏览器端就可以按要求输入优化系统所需的参数,提交完毕后,优化系统会根 据输入的参数计算出优化值。根据系统给出的优化操作值,调整现场的相关参数指导了苯乙烯 全流程的调优,实现了装置的节能降耗。 该项目在齐鲁石化20万吨/年乙苯/苯乙烯装置上实施以后,烷基化反应产物分离过程蒸汽 消耗降低了2.7%,乙苯脱氢反应过程蒸汽消耗降低了2.6%,脱氢反应产物分离过程蒸汽消耗降 低了2.1%,综合能耗降低2.3%,各项技术和经济指标达到了令人满意的效果,经过技术科经济 核算,可净创直接经济效益425.6万元/年。
华东理工大学 2021-04-11
富含维生素E植物调和油的生产方法
本发明涉及一种富含维生素E植物调和油的生产方法,经本发明方法加工成的植物调和油维生素E含量高.技术方案:将原料油离心,过滤去掉杂质,其特征在于:将番茄清洗干净,切半去蒂放入组织捣碎机中捣碎,将捣碎的番茄糊与原料油中的葵花籽油,按照每毫升葵花籽油加入1克番茄糊的比例进行混合,混合后放置避光处,提取番茄红素,将含有番茄红素的葵花籽油与其它原料油混合后加入脂溶性茶多酚.由于本发明在葵花籽油中溶入了番茄红素,有效的减少了油脂中维生素E的损失,加工后的植物调和油中维生素E的含量可以达到40-50毫克/100克.
哈尔滨商业大学 2021-05-04
寒富苹果优质高效生产技术集成研究与应用
  课题组自1999 年开始,先后承担了科技部农业重点推广项目、农业部公益性行业科研专项、国家现代苹果产业技术体系建设及辽宁省农业重大科技攻关等研究任务,围绕建立冷凉地区苹果优质、高效生产理论体系和技术集成开展深入研究。经过15 年的努力,突破了低温限制大苹果栽培区域的“瓶颈”,在我国传统大苹果栽培北缘地带及其以北广大冷凉地区建立了寒富苹果优质高效生产技术体系,形成了高效苹果产业,取得如下创新成果:     1.首次明确了寒富苹果较富士等我国主栽苹果品种,具有更强的抗寒、抗旱、抗病等综合抗性,具有自花结实、坐果率高、腋芽容易成花、顶花芽受冻后仍能满足结果需求、果形周正、品质优良、耐贮、易早果丰产等特性,揭示了其能够在传统大苹果栽培北缘地带及其以北1 月份平均气温为-12℃~-10℃的地区进行优质栽培的生物学及生理机制,奠定了研制配套栽培技术体系的理论基础。并根据冷凉地区自然资源及果树带布局现状,进行了多区域布点试栽,最终完成了寒富苹果栽植区划,为我国抗寒优质苹果产业发展提供了科学依据。出版《寒富苹果生理基础》等专著4 部,发表论文182 篇,其中SCI 收录5 篇上述成果为国际抗寒优质苹果育种及抗寒矮化栽培机制研究提供了重要材料与理论参考,整体居国际先进水平。     2.率先对寒富苹果进行了多种砧穗组合综合评价,建立了优质苗木繁育原种采穗圃;明确了常规“寒富/山定子” 砧穗组合难成花、抗寒性差,不适于冷凉地区;确定“寒富/GM256/山定子”为冷凉地区最适的抗寒、矮化砧穗组合,研制出相应的苗木繁育技术,制定了2 项辽宁省地方标准,规范了苗木生产流程和市场秩序,从根本上解决了制约果园成功与否的核心苗木问题。     3.建立了寒富苹果优质高效生产技术体系,制定了5 项辽宁省地方标准和3 项农业部果园主推技术规程,在生产中大规模应用。建设示范园214处,面积8.6 万亩,在辽宁省推广种植117 万亩,辐射新疆伊犁、陕西榆林、宁夏银川等地30 余万亩。实现了良种良法配套,将我国大苹果栽培北缘向北扩展了近2 个地理纬度,形成了优势产业。首次在不可栽培大苹果的地区实现了大面积优质、矮化栽培,使寒富成为我国自主选育的300 余个苹果品种中栽培面积最大的品种。近3 年,辽宁省新增产值425.2 万吨,农户纯增收121.2 亿元,经济效益十分显著。在品种育成后栽培技术配套研究与示范推广方面在业内起到了引领作用。     4.创建了以示范园带动、现场培训、发放技术图书资料和媒体专栏节目传播等传统方式与寒富苹果技术网站(http://www.lastb.cn/service/kuandian/)及手机微信平台(lnpg1314)等现代手段相结合的高效技术服务体系,培训果农6.8 万人次,整体加强了果农安全生产意识,提升了优质高效栽培管理技术水平,带动30余万人就业。培养果树学高级专业人才40 余名。取得了良好的社会效益和生态效益,成为产学研结合的成功案例。
沈阳农业大学 2021-05-04
棒钢生产线在线轮廓与缺陷监测仪
本技术采用发明专利激光锁定成像技术,透过高温火焰监测高温高热目标,用于高温钢棒材轮廓尺寸和表面缺陷在线监测系统。系统采用非接触机器视觉,激光锁定成像和线结构激光轮廓测量技术,使用三台高速工业像机和三台工业激光器,可实现对圆钢和六角钢的轮廓各项尺寸和表面缺陷的同时在线测量。轮廓尺寸可对钢坯的K1、K2、外邦、里邦四个参数的测量;表面缺陷可对:钢坯表面裂纹、刮伤、结疤、折叠等多种缺陷进行检测。 本设备可以对直径为12~55mm的圆钢和对边尺寸在22~35mm的六角钢进行精确检测,轮廓尺寸的检测精度:≤±0.2mm;裂纹的检测精度:能对深度≥0.3mm、宽度≥0.3mm、长度≥5mm的表面裂纹进行精确检测,当监测出钢坯尺寸超标或检测到钢坯表面缺陷时,系统会立即发出警报,以便在棒材从最后生产线流出时,及时将不合格部分切除或挑出,避免产品流入市场,提高产品合格率。本设备已在贵阳特钢生产线上长时间使用。 本设备采用整体水冷系统和高压气罩,可以较好地解决钢坯生产线上高达1000℃度的现场环境温度和浓重的粉尘,以保证图像传感器能在高温、高湿、浓粉尘的环境下,获取真实的棒材轮廓图像和真实钢坯表面图像。同时系统可将连续生产一个月的轮廓尺寸数据和裂纹图像数据进行保存,随时可查看分析生产线上钢坯的生产情况和生产线的运行状况。 设备使用线结构激光轮廓测量技术和激光锁定成像技术,以非接触方式测量钢坯的轮廓和表面裂纹,体现了现代测量技术非接触、快速、全面、抗干扰、计算机数据管理的优点。设备的投入使用通过提高生产钢坯的合格率,降低年生产成本和资源能耗,具有较高的经济效益和社会生态效益。 本设备性能优于意大利、德国和美国同类监测系统,售价150万,远低于国外监测系统。技术国内独家。已申报两项国家发明专利,已获得软件著作权。寻求投资入股,寻求开拓国内外市场公司。
电子科技大学 2021-04-10
棒钢生产线在线轮廓与缺陷监测仪
本技术采用发明专利激光锁定成像技术,透过高温火焰监测高温高热目标,用于高温钢棒材轮廓尺寸和表面缺陷在线监测系统。系统采用非接触机器视觉,激光锁定成像和线结构激光轮廓测量技术,使用三台高速工业像机和三台工业激光器,可实现对圆钢和六角钢的轮廓各项尺寸和表面缺陷的同时在线测量。轮廓尺寸可对钢坯的K1、K2、外邦、里邦四个参数的测量;表面缺陷可对:钢坯表面裂纹、刮伤、结疤、折叠等多种缺陷进行检测。
电子科技大学 2021-04-10
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