肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，其发病率高且极易转移复发，严重影响人类健康。传统药物治疗存在毒副作用大、多药耐药等问题，因此亟需寻找新的作用靶点和药物。研究发现，多形性腺瘤基因样蛋白2（pleomorphic adenoma gene like-2，PLAGL2）与肿瘤侵袭转移、耐药以及不良预后等密切相关。

本发明的目的是提供一种可供极细的33G针头注射用的膦甲酸钠眼玻璃体腔内释药物，可以延长药物作用、减少给药次数、减少玻腔反复注射引起的不良反应。本发明是对普通膦甲酸钠注射剂的改进，将膦甲酸钠、可生物降解的药用聚乙二醇类辅料和GPQ肽类交联剂，制备成具有缓释作用的可供极细的33G针头注射的眼玻璃体腔内缓释药物。本发明包含A组分与B组分，A组分为膦甲酸钠和可生物降解的药用聚乙二醇类辅料共同构成的均质的混合溶液，B组分为肽类交联剂溶液。注射前，只需用配33G针头的注射器抽取等体积的A组分与B组分，轻轻混匀即可进行眼玻璃体腔内注射。A组分与B组分在混匀后的10分钟内为普通液体，注射进眼玻璃体腔内后，因药用聚乙二醇类辅料在肽类交联剂的作用下形成凝胶状植入剂，阻滞膦甲酸钠快速释放，从而起到缓释药物作用，延长给药。为减少玻璃体腔穿刺注射引起的严重并发症，使用针头的直径越细(也就是G值越大)的针头进行玻璃体腔注射是临床的发展趋势，使用药物制备成缓释剂，也可有效减少玻璃体腔注射频次。此发明专利具有较好的临床应用前景。间隔时间。

本发明公开了一种快速虚拟筛选人体小肠易吸收药物的方法，包括以下步骤一、化合物小肠吸收数据库的优化；二、变量预处理；三、重量变量筛选及构建线性模型；四、新型化合物小肠吸收率预测。本发明依据上述重要结构参数，建立人体小肠内药物吸收的线性统计预测模型，将新型化合物的结构参数代入模型中，计算候选药物小分子的人体小肠吸收率，判断新型分子是否适合作为临床上口服药物使用，相比复杂的机器学习模型，本发明建立的线性统计模型原理简单，方便使用，计算工作量少，适合做前导药物小分子的大规模筛选。

磷酸鞘氨醇转运蛋白（Spns2）是磷酸鞘氨醇转运过程中的关键蛋白，多项研究表明，Spns2 在肿瘤转移过程中发挥着重要作用，是抗肿瘤转移药物开发的新型靶点，国内外尚未有以该靶点开发的药物上市。具有较大的市场机遇。 本项目组前期研究中筛选出了一系列 Spns2 抑制剂，发现候选药物 S1P-A1 对肿瘤转移具有很好的抑制作用。体外研究结果显示其对乳腺癌，结肠癌等肿瘤细胞的转移具有很好的抑制作用，对部分细胞的 IC50 小于 1µM，体内实验结果显示其对黑色素瘤、乳腺癌、肝癌的肺转移抑制率可达 90%以上，显著延长模型小鼠的生存期，有望开发为抗肿瘤转移的 1 类化药新药。 目前该药的成药性评价工作已经基本完成，该药成药性良好。药学研究工作包括药物的结构确证、质量研究、加速稳定性及长期稳定性研究工作已经完成；药代动力学研究已经完成，初步获得了药物的药-时曲线，达峰时间及达峰浓度；药物制剂研究工作基本完成，药物可以制备成口服片剂、胶囊剂、散剂、注射剂等；药物的安全性评价预实验已经完成，该药对成年大鼠无明显毒性。该项目后期将进一步对候选药物 S1P-A1 进行临床前研究，按照 CFDA 的要求，完成正式的药效学实验及药学研究，药代研究和安全性评价试验，最终申报临床试验批件。 预期产生的经济效益： 临床肿瘤病人的死亡 90%是由于肿瘤转移引起的，肿瘤的术后转移亦是临床常见现象。目前抗肿瘤转移药物疗效并不理想，而且毒副作用较大。抗肿瘤转移药物的市场潜力巨大，该药若能开发成功将可以填补抗肿瘤转移药物缺乏的市场空白。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，并进行临床研究。

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已有样品/n本项目建立了从葡萄糖生产戊二胺完整的工艺包。创新了自有知识产权的赖氨酸生产菌种，糖酸转化率达到75%，是报道最高水平；通过蛋白质工程手段获得了耐受高温、高pH且具有高活性的赖氨酸脱羧酶突变体，其酶学性能处于已报道的最高水平；通过调整酶的生产工艺和赖氨酸催化工艺，利用该酶进行戊二胺转化，1吨发酵罐上6h内可以获得218g/L的戊二胺，摩尔转化率大于98%；打通了戊二胺提取路线。经过初步核算，戊二胺的生产成本可以控制在1.4万每吨左右，远远低于己二胺（2.5万每吨）。该成果已申请4项中国发明

本发明公开了一种生物质催化热解制取富含愈创木酚生物油的方法，其特征在于， 以碳酸钠为添加剂，称取一定量的添加剂，配成水溶液，加入粉碎后的生物质原料，保持生 物质原料和添加剂质量比为 8-10％时，干燥去除自由水分，再置于流化床裂解反器中裂解， 裂解产物经冷凝后得到富含愈创木酚生物油。本发明的原料来自天然的生物质，无毒，反应 过程简单，同时原料廉价，真正做到了变废为宝。针对现阶段生物质催化热解后添加剂随固 体产物随意丢弃的现象本发明也提出了一套措施-循环利用催化剂，本发明不仅得到了制取 富含愈创木酚的生物油方法，也更经济环保的解决了热解过程后催化剂何去何从的问题

成果描述：该成果得到国家基础专项项目（）和四川省支撑计划（）资助。本项目通过建立了有效利用农业废弃物的方法，生产油脂微生物能够利用的碳源。对能利用木糖为碳源的微生物制备微生物油脂生产条件进行优化，提高产油量。建立中试规模的微生物油脂的制备体系，解决微生物油脂的来源、高生产效率和降低生产成本等问题。并完成微生物油脂的饲用效果试验。产油脂微生物能利用糖蜜等废弃物进行生产。产油脂微生物含油率高，油脂含量为54.6%，生物量为23.5g/L。所产油脂富含不包和脂肪酸，能效高。所产油脂的脂肪酸主要集中在C16和C18，碘值集中在60-100之间，皂化值集中在100-130之间。市场前景分析：油脂作为高能量物质，是动物饲料最佳的能量饲料来源。随着动物营养研究的不断深入，借鉴国外饲料研究的经验，近年来国内也掀起了对动物生长能量需求的研究。油脂是高能饲料，其能值是碳水化合物和蛋白质的2.25倍，添加油脂作为能量饲料越来越受到动物营养专家推崇。市场统计2010年能量饲料市场规模在330万吨，年销售总额为180亿元，预测2015年将增长至635万吨，每年以14%的速度增长。因此微生物油脂在饲料领域中的市场前景非常广阔。与同类成果相比的优势分析：产油脂微生物含油率高，油脂含量为54.6%，生物量为23.5g/L。所产油脂富含不包和脂肪酸，能效高。所产油脂的脂肪酸主要集中在C16和C18，碘值集中在60-100之间，皂化值集中在100-130之间。

伊马替尼是瑞士诺华公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，于2001年5月获得 美国食品与药品管理局 (FDA) 的批准上市，用于治疗慢性骨髓性白血病，又于2002年2月被批 准用于治疗胃肠道间质细胞肿瘤，具有起效迅速、转移性强、副作用小等优点，其专利化合物 专利近年到期，国内多家企业仿制上市。 尼洛替尼是瑞士诺华公司开发的第二代具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，用于对既往 治疗(包括伊马替尼治疗)耐药与不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期或加速期的成 人患者，治疗范围更广，疗效更佳，目前国内多个企业酝酿尼洛替尼的仿制工作。 达沙替尼由百时美施贵宝公司研发，2006年2月在美国首次上市。是首个批准上市的口服 多重酪氨酸激酶抑制剂，用于对既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细胞样白血病，也 可用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。目前 国内多个企业进行达沙替尼的仿制工作。 

据2020年全球癌症数据报告统计，2020年中国癌症新发病例前十的癌症分别是：肺癌 82万，结直肠癌 56 万，胃癌 48万，乳腺癌 42万，肝癌 41万，食管癌 32万，甲状腺癌22万，胰腺癌 12万，前列腺癌12万，宫颈癌11万，这十种癌症占新发癌症数的78%；2020 年中国癌症死亡人数前十的癌症分别是：肺癌 71万，肝癌 39万，胃癌 37万，食管癌 30万，结直肠癌 29万，胰腺癌 12万，乳腺癌 12万，神经系统癌症 7万，白血病 6万，宫颈癌 6万，这十种癌症占癌症死亡总数的83%。 2020年中国癌症死亡例数前十的癌症类型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常见恶性肿瘤之一，2020年在我国其发病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期症状不易被发现且发展迅速等特点，使得大多数患者在被确诊时就己经丧失了手术治疗的机会。因此，化疗成为患者治疗选择的重要手段。铂(II)类抗癌药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂对肝癌疗效确切，在临床上常与其他抗癌药物联合治疗肝癌，但其仍然存在靶向性差、严重的毒副作用和耐药性等缺点。因此，探索具有肝靶向性强、疗效高和毒性低的铂类抗癌药物已成为新一代铂类抗肝癌药物研究中拟解决的关键科学问题。 研究表明，在肝细胞表面镶嵌着丰富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特异性结合位点，且该位点与GA具有高度饱和性和亲和性。经后期研究发现GA受体是蛋白激酶Ca，其在肝癌细胞中的表达远高于其他细胞，且GA自身还具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA对肝癌细胞增殖具有一定的抑制作用，可以通过多种作用机制杀伤肝癌细胞, 例如周期停滞、自噬和诱导肝癌细胞凋亡等；另外，GA还可以通过增强肝脏抗氧化能力和抑制炎症反应，起到保肝护肝的作用。因此，本项目基于铂(IV)配合物独有的化学与生物性质且可以充当前药和GA具有特异性结合GA受体的特点，我们设想将GA受体特异性结合的药物分子GA与铂(IV)配合物相结合构建的双药给药体系，一方面可以将铂类抗癌药物递送到肿瘤部位，以增加药物在靶细胞、靶组织或靶器官之中的浓度，进而起到靶向性治疗和降低毒性的目的，为开发靶向肝癌细胞的铂类抗癌药物提供一种新的思路和方法。 本项目实施的技术路线图 本项目立足生物医药领域铂类抗肿瘤药物的筛选及工艺开发，应用于肝癌患者的治疗，其原料易得，工艺绿色，成本低，科技含量高、应用前景大。相关研究已获国家自然科学基金-青年科学基金（22007036）、中国博士后科学基金-面上项目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”驻淮高校优秀博士等项目资助。近年来，在铂类抗癌药物及小分子抗癌药物领域，以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等国际知名药物期刊发表SCI论文20余篇。这些研究成果为本产品的开发和宣传推广奠定了坚实的基础。 本项目围绕GA受体介导肝靶向，构建系列靶向肝癌细胞的铂(IV)类抗肿瘤配合物，使其可以形成具有主动靶向和多靶点作用的多功能铂(IV)配合物前药分子，并希望从中筛选出具有抗癌活性高、靶向性强和毒性低的新型铂(IV)抗肿瘤配合物。目前相关产品还处在实验室研发阶段，根据拟设计的项目合成路线，已合成出了最终目标化合物。体外抗癌活性结果表明，目标化合物对肝癌细胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且优于阳性药物顺铂，且对正常的肝细胞HL-7702和LO2毒性较低。另外，相关的抗肿瘤作用机制和工艺路线的优化研究正在进行中。基于目前的研究结果来看，本课题的开发及应用具有重要的学术意义和应用前景。 本项目依托单位为淮阴工学院及其下属的江苏省特色资源开发与药用研究重点实验室。相关成果为本团队独立研发，知识产权清晰。项目可以技术转让、技术入股、合作开发及技术服务等多种方式转化。