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降解对比
抑制
:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学
2021-04-11
Angew Chem|张晓进团队发表靶标原位
抑制
剂合成与筛选ISISS新药发现策略的研究论文
近日,国际著名期刊Angewandte Chemie International Edition(IF:16.823)在线发表了中国药科大学理学院张晓进教授团队最新研究成果——In situ inhibitor synthesis and screening by fluorescence polarization: an efficient approach for accelerating drug discovery。
中国药科大学
2022-10-17
基于动点马达蛋白CENP-E
抑制
剂Syntelin的抗三阴性乳腺癌的靶向治疗
首个 CENP-E 马达驱动域结合的有机小分子化合物 Syntelin,对实验性乳腺癌的有较好的治疗作用,可用于制备抑制肿瘤细胞增殖药物。对实验性乳腺癌的有较好的治疗作用,可用于制备抑制肿瘤细胞增殖药物。
中国科学技术大学
2023-05-24
一株对灰霉病菌有
抑制
作用的洋葱假单胞菌菌株QBA-3及其应用
本发明公开了一株对灰霉病菌有抑制作用的洋葱假单胞菌菌株QBA-3及其应用,本发明通过筛选获得的QBA-3其分类命名为洋葱假单胞菌Pseudomonas?cepacia,保藏于中国典型培养物保藏中心,其保藏编号为CCTCC?M2015402。本发明经过对灰霉病菌孢子萌发、芽管伸长和离体叶片的实验,证明本发明获得的菌株QBA-3具有对灰霉病菌的强抑制作用,可以将其制备成防治灰霉病菌的生防制剂,具有良好的市场应用前景。
青岛农业大学
2021-04-11
一种从大豆乳清废水中提纯 Kunitz 型胰蛋白酶
抑制
剂的方 法
本发明属于农产品加工及副产品综合利用技术领域。本发明对大豆乳清蛋白 废水综合利用,原料无需干燥,设备要求低,操作简单,无环境污染。且 Kunitz型胰蛋白酶抑制剂回收率高,纯度高,蛋白活性高。 低浓度的胰蛋白酶抑制剂是广谱抗致癌因子,能预防结肠癌、肝癌、口腔癌、肺癌等多种癌症的发生,还有降低胆固醇水平的作用;能增强胰脏生长和增加胰消化酶的活性,且对动物内皮细胞生长因子具有活化作用;能控制肾小球肾炎或肾盂肾炎的一些炎症发展过程。此外,微量胰蛋白酶抑制剂对于糖尿病治疗,调节胰岛素失调有一定效果。医药上提取胰蛋白酶抑制剂(抑肽酶) 治疗急性胰腺炎
江南大学
2021-04-11
siRNA特异性阻抑DKK-1调控Wnt信号通路
抑制
糖皮质激素诱发骨质疏松技术
独自拥有 。
四川大学
2016-04-26
一种具有流感病毒神经氨酸酶
抑制
活性的环己烯化合物及其制备方法以及其应用
"流行性感冒是由流感病毒引起的一种全球性的感染性疾病,严重影响着人类的正常生活,其预防与治 疗的主要手段是使用神经氨酸酶抑制剂药物。流感病毒不断变异,需要不断开发新型流感病毒神经氨酸酶 抑制剂。本研究在前期工作的基础上,设计合成了一类环己烯新化合物,合成方法上有创新,
中山大学
2021-04-11
一株对灰霉病菌有
抑制
作用的嗜麦芽假单胞菌菌株QBA-5及其应用
本发明公开了一株对灰霉病菌有抑制作用的嗜麦芽假单胞菌菌株QBA-5及其应用,本发明通过筛选获得的菌株QBA-5其分类命名为嗜麦芽假单胞菌Pseudomonas?maltophilia,保藏于中国典型培养物保藏中心,其保藏编号为CCTCC?M?2015403。本发明具体经过对灰霉病菌孢子、芽管伸长和离体叶片的实验,证明本发明获得的菌株QBA-5具有对灰霉病菌的强抑制作用,可以将其制备成防治灰霉病菌的生防制剂,具有良好的市场应用前景。
青岛农业大学
2021-04-13
三种不同pH介质中均以小于或等于102 mV的过电势驱动10 mA cm-2的HER
电流
密度
MoP最近被发现在酸性及碱性条件下都具有非常高的本征催化活性和稳定性。但是,由于高结晶度的MoP通常需要在非常高的温度下形成,导致合成出的MoP催化剂通常尺寸较大、表面活性位点密度低。鉴于此,梁永晔课题组基于氧化碳纳米管(CNT)的表面含氧基团与金属离子存在强相互作用,设计了两步合成策略制备出了CNT负载的尺寸小、结晶度高及分散好的MoP纳米粒子/CNT复合物(图2)。实验结果表明,相对于体相的MoP, 该MoP/CNT复合物催化剂在酸性、中性及碱性介质中的催化HER的表观电极活性得到显著提升, 实现了在三种不同pH介质中均以小于或等于102 mV的过电势驱动10 mA cm-2的HER电流密度。
南方科技大学
2021-04-13
酰亚胺位或4-位取代的1,8-萘酰亚胺衍生物作为PARP
抑制
剂的用途
本发明属于医药化学领域,公开了酰亚胺位或4-位取代的1,8-萘酰亚胺衍生物作为PARP抑制剂的用途,具体涉及通式(I)所示的1,8-萘酰亚胺衍生物,通式(I)所示化合物药理或生理上可接受的盐,以及包含通式(I)所示化合物的药物组合物作为PARP抑制剂的用途.其中R1和R2具有所定义的含义.
华侨大学
2021-04-29
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