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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
电流源型数模综合仿真系统接口和物理仿真子系统接口
本发明公开了一种电流源型数模综合仿真系统接口和物理仿真 子系统接口。电流源型数模综合仿真系统接口包括物理仿真子系统接 口、测量单元、数字仿真子系统接口和控制系统;物理仿真子系统接 口包括:三个输入变压器,三个电流源型整流器,三个电流源型跟随 器,多个储能电感,以及三相输出滤波器;每个电流源型整流器包括M 个电流源型三相全桥整流器,每个电流源型跟随器包括 N 个电流源 型单相全桥逆变器,M、N 为正整数。该电流源型数模综合仿真系统 接口可以将物理仿真子系统和数字仿真子系统综合起来,构成整个电 力系统的
华中科技大学 2021-04-14
一种基于保护智能中心系统的变电站系统
本发明公开了一种基于保护智能中心系统的变电站系统。变电 站系统通过结合无线局域网、广域通信网和光纤通信网三种组网方式, 利用其各自优势实现了各变电站内部、各变电站之间以及保护智能中 心与各变电站之间的高效通信;同时,保护智能中心系统利用光纤通 信实现了其采集处理模块对变电站系统中各变电站运行数据的实时采 集,并通过其通信模块、故障位置判别模块和跳闸决策模块实现对采 集数据的分析计算,最终实现在变电站的站域保护退出检修后,由保 护智能中心系统作为故障变电站的后备保护系统取代故障变电站的保 护功能,极大
华中科技大学 2021-04-14
一种基于保护智能中心系统的变电站系统
本发明公开了一种基于保护智能中心系统的变电站系统。变电 站系统通过结合无线局域网、广域通信网和光纤通信网三种组网方式, 利用其各自优势实现了各变电站内部、各变电站之间以及保护智能中 心与各变电站之间的高效通信;同时,保护智能中心系统利用光纤通 信实现了其采集处理模块对变电站系统中各变电站运行数据的实时采 集,并通过其通信模块、故障位置判别模块和跳闸决策模块实现对采 集数据的分析计算,最终实现在变电站的站域保护退出检修后,由保 护智能中心系统作为故障变电站的后备保护系统取代故障变电站的保 护功能,极大
华中科技大学 2021-04-14
轨道交通供电系统故障预测与健康管理(PHM)系统
本成果来自国家级、省部级科技计划项目和有重大应用前景的横向项目,已登记软件著作权1项,公开发明专利4项,知识产权属于西南交通大学。该系统通过利用各类传感器采集供电系统中关键设备的状态数据及服役环境信息,借助信号处理、信息融合及智能推理算法对系统进行故障预测与健康状态管理,在短时间尺度上进行故障预测与快速诊断、在中时间尺度上进行健康评估与剩余寿命预测、在长时间尺度上进行系统可靠性评估与风险评估,并根据健康状态制定系统的状态维修策略,保障轨道交通系统的安全可靠、经济高效运行。
西南交通大学 2016-06-27
一种汽轮机回热系统的全工况仿真系统
本发明涉及一种汽轮机回热系统的全工况仿真系统,将汽轮机回热系统的各个子设备以仿真模块表示,并通过仿真管道耦合连接构成汽轮机回热系统的仿真系统,再以主蒸汽流量、主蒸汽温度、热再热蒸汽温度、给水泵压力、凝结水泵压力、循环水温度和循环水流量作为输入参数,模拟汽轮机回热系统的全工况运行状态。该系统具体包括汽轮机抽气级仿真模块、加热器仿真模块、抽气管道仿真模块、除氧器仿真模块、给水泵仿真模块、凝汽器仿真模块、循环水泵仿真
华中科技大学 2021-04-14
金碟电子阅览室管理系统/金碟机房管理系统
◆ 系统简介   金碟电子阅览室管理系统是以校园电子阅览室(实验室)的核心管理事务为基础,突破了电子阅览室管理就是上机计费的管理误区,以帐号、密码作为身份识别的载体,依托现有校园网络,建立了以管理电子阅览室核心事物为主,上机计费、动态监控为辅的合理管理模式,实现了对电子阅览室的日常教学上机、业余计费、财务设备、网络资源以及上机行为的动态监控。从而简化了电子阅览室的管理工作,提高了管理人员的工作效率。使院校电子阅览室/实验室的管理更加流程化、专业化和科学化。 ◆ 产品功能 1、教学上机实习安排、课时量化管理,灵活智能安排,轻松管理。每个学期的教学上机实习安排和上机实习过程管理都是电子阅览室管理人员最重要的工作,也是最难于管理的地方; 2、智能识别教学上机和业余上机计费,自动切换,教学上机记录课时并考勤,业余开放自动计费,全过程无需管理人员参与; 3、电子阅览室设备管理档案电子化,建立设备库,设备维修库,方便管理,方便查看; 4、电子阅览室网络实时监控,统一分离,学生上机行为记录保留,便于查看; 5、帮助建立合理的电子阅览室管理制度、管理模式、管理流程,实现对电子阅览室的人、财、物、资源、网络的有效管理和监控。 ◆ 产品特色 1、突破校区限制,依托现有校园网,跨校区、跨网段进行多电子阅览室、多用户统一管理监控,不受局域子网255台的终端限制。 2、登陆终端多层保护机制,安全级别高,难于破解。 3、超大数据容量,实时运行速度,系统具有超强的稳定性和安全性。 4、特有的异常处理应急系统,断电、停电不影响系统数据。 5、合理的管理流程、完备的管理模式,稳定、实用、简单。 6、良好的可操作性,软件安装、使用、维护智能化,无需专业管理人员。简单了解即可很好使用。 7、多种版本:IC卡/ID卡/条码/纯软件,多种管理版本可选择。 ◆ 适用对象 1、 各大、中专院校计算中心、网络中心以及各院系电子阅览室、实验室; 2、 各职业技术学院、职业学校电子阅览室、职业培训学院电子阅览室; 3、 中小学校电子阅览室网络监控、网吧、企事业单位网络单机监控; 4、 各学校图书馆电子阅览室。
珠海金碟数码科技有限公司 2021-08-23
一种统一潮流控制器的两阶段多目标选址方法
本发明公开了一种统一潮流控制器的两阶段多目标选址方法,属于电力系统运行和控制的技术领域。该方法基于层次分析法分两个阶段进行统一潮流控制器选址,首先,从系统安全稳定性出发,以支路综合负载率和综合脆弱性评估各支路的风险性,对各支路进行打分,初步筛选出UPFC的备选支路集;然后,从安装UPFC后带来的经济性收益和安全性收益出发,计算UPFC与电网建设替代方案的投资比、UPFC的运行收益、控制灵敏度以及安装UPFC后系统的阻尼梯度,结合第一阶段备选支路的打分值得出各支路的综合得分,给出UPFC的推荐安装地点。该决策方法评估指标全面,并通过分阶段的方法减少了计算规模,可以为电网规划人员提供UPFC选址的指导性建议。
东南大学 2021-04-11
轻型无冲击可重复利用的热刀式锁紧释放装置及控制方法
本发明涉及航天技术领域,旨在提供轻型无冲击可重复利用的热刀式锁紧释放装置及控制方法。该轻型无冲击可重复利用的热刀式锁紧释放装置包括热刀、热刀支座、限位装置、碳纤维薄壁杆件和组合捆绳;该控制方法包括步骤:对展开机构进行初始捆绑;利用预应力施加装置将组合捆绳套在展开机构的外表面上,剪断初始捆绑的绳子;调节组合捆绳的长度,取下预紧好的展开机构,并将热刀的两根导线,都连接到小卫星的电源上;解锁展开机构时,向热刀供电实现解锁。本发明的热刀体积小、质量轻,能在很小的电压和电流下,很短时间内熔断3mm迪尼玛绳,从而实现展开机构的解锁,整个过程无冲击、无污染、可靠性高、可重复利用。
浙江大学 2021-04-11
碳纳米管海绵功能复合材料的可控制备及储能应用
碳纳米管海绵材料具有轻质、柔性、抗腐蚀、耐高温等特点。微观上具有三维多孔结构,能够承受大应变的反复压缩而不坍塌,同时,碳纳米管互相搭接形成高导电的三维网络。这种综合的优良力学和电学性能使得碳纳米管海绵在功能复合材料、吸附过滤等领域具有广阔的应用前景。近年来,随着社会对清洁、可再生能源的日趋重视,各种能量转换和存储器件的研究如火如荼。
北京大学 2021-02-01
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