YJ-0613C药物凝固点测定器（0-100度） 本仪器按《中华人民共和国药典》2020年版四部 通则 0613凝点测定法设计制造，测定药物由液体凝结为固体时候，在短时间内停留不变的最高温度。某些药品具有一定的凝点、纯度变更,凝点亦随之改变。测定凝点可以区别或检查药品的纯杂程度。  一、主要技术特点    1、本仪器的设计完全符合《中华人民共和国药典》的要求。    2、仪器设计合理，安装简单，使用方便。    3、内外试管采用磨口配合，操作方便。    4、本仪器采用透明高硼玻璃烧杯，能很好的观察试样。    5、聚四氟乙烯或不锈钢固定盖，坚固耐用，抗腐蚀性强。    6、高精度水银温度计，使温度精度达到0.1度。    7、配有低温恒温槽是自带制冷和加热的高精度恒温源， 可在机内水槽进通过软管与恒温杯相连，作为恒温源配套使用，为用户工作时提供一个热冷受控，温度均匀恒定的场源。    8、隐藏推拉式排水管路，方便排液。    9、内置新一代温度控制程序,确保设备运行稳定。    10、全封闭压缩机组制冷,制冷系统具有过热、过电流多重保护装置。    11采用XMT模拟数字PID自动控制系统，温度数字显示。   12、内胆、台面均为全不锈钢，清洁卫生，美观耐腐蚀。   13、恒温杯1000ml，双层夹套设计，上下各带一个螺纹小嘴，用于连接胶管，可通冷热介质，玻璃烧杯外层为平底设计，内层可做成平底或圆底。 二、主要技术参数及指标    1、双层凝固点试管：       内试管为内径约25mm、长约170mm的试管       外试管为内径约40mm、长约160mm的试管    2、水银温度计：       (0～50)℃，分度0.1℃，符合药典的要求       (50～100)℃，分度0.1℃，符合药典的要求 3、搅拌器：     高硼玻璃制，上端略弯，末端先铸一小圈，     直径约为18mm，然后弯成直角。 4、1000毫升透明高硼玻璃烧杯

近日，国际学术期刊Small刊载了华中农业大学理学院梁建功教授课题组和动科动医学院肖少波教授课题组合作发表的题为“Glycyrrhizic‐Acid‐Based Carbon Dots with High Antiviral Activity by Multisite Inhibition Mechanisms”的研究论文，该研究合成了具有高生物相容性及高抗病毒活性的甘草酸碳点，并揭示了碳点的抗病毒机制。中草药在抗病毒领域具有广阔的应用前景，在最近爆发的新型冠状病毒肺炎的治疗过程中，中草药的参与度超过80%。然而，单一成分的中草药抗病毒效果往往不高，且存在一定的毒副作用，如何进一步提高中草药的抗病毒效果，降低其毒副作用，成为该领域需要解决的一个关键科学问题。甘草酸碳点抗病毒机制示意图该研究利用水热合成技术，成功将中草药甘草的活性成分——甘草酸转化为具有良好生物相容性及高的抗病毒活性的甘草酸碳点（Gly-CDs）。研究发现，Gly-CDs不仅可与病毒多靶点结合从而抑制病毒的入侵过程，还可通过刺激细胞天然免疫信号通路、抑制活性氧、调控细胞内宿主限制性因子等途径抑制病毒的复制过程，其对病毒的最大抑制效果可达5个滴度以上。Gly-CDs对猪繁殖与呼吸综合征病毒（动脉炎病毒科）、猪伪狂犬病毒（疱疹病毒科）及猪流行性腹泻病毒（冠状病毒科）均具有良好的抑制效果。华中农业大学理学院/资环学院博士研究生童婷为论文第一作者，梁建功教授、肖少波教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金(31490602, 31772785)及国家重点研发计划(2016YFD0500105)等基金的资助。

本项目就是在城市特别是大城市的典型区域设立广谱的电磁环境监测点，对电磁环境进行实时监控，并通过显示牌显示给市民。这将十分有利于树立城市的形象，产生良好的社会效益。 本项目属世界首创，系由北京市自然科学基金重点资助完成。可根据各城市的不同特点和具体要求（如可为市民提供小型电器的电磁辐射自助检测等）进行再设计。监测点可设在城市的闹市区、居民区、电磁污染高疑区等市民关注度比较集中的地区。

本团队拥有生物信息学研究方向的成员，在致病微生物大数据处理方面具有扎实的理论基础与研究经验，善于利用生物信息学手段分析在人群中广泛流行的病原微生物，从而能够对疾病的防治起到预警作用。其主要工作成果在于流感病毒重要抗原性位点筛选，流感病毒抗原性距离预测，流感病毒流行性监控以及有 效疫苗株推荐等方面，具体阐述如下： （1）流感病毒重要抗原性位点筛选本工作首先对自 1968 年以来近五十年间的流行流感病毒株进行统计，分析了其主要抗原蛋白--血凝素蛋白上每个氨基酸位置的抗原性贡献

研究领域(1)CAD/CAM及RPM相关技术：包括功能性梯度材料/生物医学材料计算机辅助设计以及快速原型和制造（RPM）相关技术及应用；(2)面向功能构件数字化制造的设计，网络制造技术，功能构件的拓扑优化设计理论与方法；(3)功能构件的多尺度建模、仿真分析与优化；(4)高速精密加工工艺及装备的动态精度设计：包括高速精密加工工艺系统动力学建模与仿真等。科研成果及简介科研成果：(1)国家自然科学基金项目（59505005），“数控加工自适应刀具轨迹规划及动力学行为的研究”．1996年1月～1998年12月。完成人：张大卫、黄田、倪雁冰、周立华、冯志勇、徐安平、阎兵。1998年12月结题，国际先进。(2)河北省科技攻关计划项目，“基于网络的新产品快速开发系统”． 完成人：檀润华、徐安平、段国林、梁艳红、张瑞红、刘力松、孙立新、苑彩云、曲云霞。2001年6月鉴定，国际先进。2002年获河北省科技进步三等奖。(3)河北省自然科学基金项目，基于汽车减振器新型数学模型的汽车乘座动力学系统参数设计．完成人：檀润华、吕维瑛、张瑞红、苑彩云、段国林、徐安平。2001年6月鉴定，国际先进。(4)河北省博士基金项目，汽车非线性乘座动力学专用仿真软件开发．完成人：檀润华、陈鹰、吕维瑛、张瑞红、苑彩云、段国林、徐安平。2001年6月鉴定，国际先进。(5)天津市自然科学基金项目，汽车非线性乘座动力学关键技术研究．完成人：檀润华、陈鹰、吕维瑛、张瑞红、苑彩云、段国林、徐安平。2001年6月鉴定，国际先进。(6)河北省自然基金项目（500050，5万），三维布局问题建模及其求解方法的研究．完成人：段国林、张健楠、蔡瑾、王彩红、何树田、徐安平、张满囤。2003年3月通过河北省科技厅鉴定，国际先进。(7)河北省教育厅计划项目（2000209，2万），二维不规则形状自动布局系统的研究开发．完成人：段国林、王彩红、徐安平、张健楠、张满囤、孟宪春。2003年3月通过河北省教育厅鉴定，国际先进）(8)国家教育部高等学校骨干教师资助项目，快速原型件网上订货系统研究．完成人：檀润华、梁艳红、段国林、苑彩云、张瑞红、徐安平、孙立新、刘力松、王永山。2000年1月——2001年12月。已结题。(9)天津市科委计划项目，“基于MDT环境的内嵌式RP数据处理软件的研制”．课题组成员：徐安平、檀润华、刘玉山、曲云霞、刘力松、陈青果、金艳丽。2001.1 ~ 2003.12.（1.5万），2003年6月18日天津市科委组织专家组对项目进行了总体验收。(10)天津市科委计划项目，“RP技术在新产品开发过程中的应用”．课题组成员：段国林、徐安平、刘力松。2001.1 ~ 2003.12.（5万），2003年6月18日天津市科委组织专家组对项目进行了总体验收。(11)河北省自然科学基金项目（500046），“数控环境下动态铣削过程物理仿真系统的研究与开发”．课题组成员：徐安平、曲云霞、阎兵、段国林、孙明达、李为民、刘玉山、金艳丽、陈青果。2000.3 ~ 2003.3. （3.5万），2003年7月20日河北省科技厅组织专家对项目进行了技术鉴定，国际先进水平。(12)河北省教育厅博士基金项目，“数控环境下动态铣削过程仿真系统的研究与开发”．课题组成员：徐安平、曲云霞、阎兵、段国林、孙明达、李为民、刘玉山、金艳丽、陈青果。2000.1 ~ 2003.3.（3.5万），2003年7月20日河北省科技厅组织专家对项目进行了技术鉴定，国际先进水平。(13)国家自然科学基金项目（50175025），“进化过程驱动的产品概念设计模型研究”．课题组成员：檀润华、段国林、徐安平、马建红、张瑞红、苑彩云、王永山、姜屏。2001~2003,（7万），2003年3月结题。(14)天津市自然科学基金项目（023603411），“组合夹具CAD中关键技术的研究”．课题组成员：段国林、丁银周、蔡瑾、徐安平、张满囤、李向东、李战委。2002.6 ~ 2004.6（6万），2005年7月3日天津市科委组织专家对项目进行了验收，国际先进。(15)河北省自然科学基金项目（502047），“组合夹具计算机辅助构形设计中基于案例的推理方法的研究”．课题组成员：段国林、丁银周、蔡瑾、徐安平、张满囤、李向东、李战委。2002.1 ~ 2005.1.（6万），2005年7月16日河北省科技厅组织专家对项目进行了技术鉴定，国际先进。(16)天津市自然科学基金项目（023605411），“MDT环境下RP数据处理及设备驱动程序的研究与开发”．课题组成员：徐安平、曲云霞、刘玉山、陈青果、侯红叶。2002.6 ~ 2005.6（6万），2005年8月6日天津市科委组织专家对项目进行了验收，国际先进。(17)河北省优秀专家留学基金项目，“选择性金属粉末直接烧结快速成形工艺关键技术及设备研究”．项目负责人：徐安平。2002.1 ~ 2004.12（8万），已完成。(18)河北工业大学“十五211”工程项目，“功能梯度实体快速制作机”．项目负责人：徐安平。2005.1 ~ 2005.12（20万），已通过验收。(19)河北省教育厅计划项目, “基于RP的新产品快速开发系统”．课题组成员：段国林、徐安平、李翠玉、刘玉山、陈青果、侯红叶。2001~2003（20万），已完成。(20)国家863计划项目（2002AA415300），“自主版权三维CAD和ERP软件在离散型中小企业的应用研究”．课题组成员：檀润华、李向东，徐安平等。（50万），2005年11月通过科技部验收。(21)美国国家科学基金（NSF）项目（DMI-0218169），“Dental Restorations via Multi-Material Solid Freeform Fabrication”．课题组成员：Leon L. Shaw, Anping Xu, Jiwen Wang, Xiaoxue Li et al.(22)美国国家科学基金（NSF）项目（CBET-0930365），“Functionally Graded Orthopedic Implants via the Slurry Mixing and Dispensing Process．课题组成员：Leon L. Shaw, Anping Xu, et al.(23)天津市自然科学基金资助项目（043603111），“多坐标高速铣削集成仿真系统研究”．完成人：阎兵，徐安平等。（6万），2007年11月通过天津市科委验收。(24)河北省自然科学基金资助项目（E2004000052），“CAD模型直接驱动的桌面立体打印设备驱动原理及实现方法研究”．完成人：徐安平，牛亚松，付建华，曲云霞等。（7万），2008年1月31日通过河北省科技厅组织的专家鉴定，国际先进水平。(25)河北省自然科学基金资助项目（E2006000039），“场信息驱动的复杂功能梯度实体建模理论及数字化制造关键技术研究”．完成人：徐安平，朱东彬，曲云霞等。（5万），2010年5月结题。获奖与专利 专利：(1)徐安平，朱东彬，曲云霞，郭艳华．一种非均质功能构件的制造方法与装置[P]．国家发明专利，专利号：ZL 2008 1 0053855.5，授权公告号：CN 101328067 B， 2010年10月27日（申请日：2008年7月16日）(2)徐安平，朱东彬，曲云霞，郭艳华．打印头与激光头构成的组合头[P]．国家实用新型专利，专利号：ZL 200820075355.7，授权公告号：CN 201211731Y，2009年3月25日（申请日：2008年7月16日）．(3)徐安平，汪建明，朱东彬，曲云霞．一种组织工程用三维多孔支架的制备方法及设备．国家发明专利，申请号：201010210618.2，申请日：2010年6月28日．(4)徐安平，朱东彬，郭彬，曲云霞．一种三维条形码标签及其制作方法．国家发明专利，申请号：201010250088.4，申请日：2010年8月11日．(5)徐安平，蔡晓刚，朱东彬，刘志华．一种非均质实体的制造方法及设备．国家发明专利，申请号：201110269706.4，申请日：2011年9月13日．(6)徐安平，蔡晓刚，朱东彬，刘志华．一种非均质实体的制造设备．国家实用新型专利，申请号：201120341665.0，申请日：2011年9月13日．软件著作权：(1)现代集成快速原型系统(CIRPS V1.0)（软件著作权登记，登记号：2005SR07148）．著作权人：徐安平、刘玉山、陈青果、侯红叶、高艳平、曲云霞．中华人民共和国国家版权局，2005年7月。(2)现代集成快速原型系统(CIRPS V2.0)（软件著作权登记，登记号：2007SR06739）．著作权人：徐安平、牛亚松、刘玉山、陈青果、侯红叶、宋丽、曲云霞．中华人民共和国国家版权局，2007年5月。(3)非均质实体造型系统（HO-CAD V1.0）（软件著作权登记，登记号：2008SR04932）．著作权人：徐安平、纪振鹏、曲云霞、赵竞雄、刘志华．中华人民共和国国家版权局，2008年3月。(4)铣削过程物理仿真系统（MPSS V1.0）（软件著作权登记，登记号：2008SR07563）．著作权人：徐安平、曲云霞、孙明达．中华人民共和国国家版权局，2008年4月。(5)STL模型缺陷检测与修复系统（STL Master V1.0）（软件著作权登记，登记号：2010SR041794）．著作权人：徐安平、张蕊、曲云霞、朱东彬．中华人民共和国国家版权局，2010年8月16日。(6)铣削过程物理仿真系统（MPSS V2.0）（软件著作权登记，登记号：2010SR061831）．著作权人：徐安平、张大卫、张学中、靳红伟、韩喜峰、常宁、曲云霞．中华人民共和国国家版权局，2010年11月18日。(7)基于Web的博硕士学位论文管理系统（DMMIS V1.0）（软件著作权登记，登记号：2011SR036294）．著作权人：张满囤、徐安平、韩冬冬、张金镯、王智琦、王丽、边彬彬．中华人民共和国国家版权局，2011年6月10日。(8)基于Web的图书馆学科联络馆员信息服务管理系统（IDISMIS V1.0）（软件著作权登记，登记号：2011SR042556）．著作权人：徐安平、王智琦．中华人民共和国国家版权局，2011年7月2日。可转让项目(1)一种非均质功能构件的制造方法与装置[P]．国家发明专利，专利号：ZL 2008 1 0053855.5，授权公告号：CN 101328067 B， 2010年10月27日（申请日：2008年7月16日）(2)打印头与激光头构成的组合头[P]．国家实用新型专利，专利号：ZL 200820075355.7，授权公告号：CN 201211731Y，2009年3月25日（申请日：2008年7月16日）．(3)一种组织工程用三维多孔支架的制备方法及设备．国家发明专利，申请号：201010210618.2，申请日：2010年6月28日．(4)一种三维条形码标签及其制作方法．国家发明专利，申请号：201010250088.4，申请日：2010年8月11日．(5)一种非均质实体的制造方法及设备．国家发明专利，申请号：201110269706.4，申请日：2011年9月13日．(6)一种非均质实体的制造设备．国家实用新型专利，申请号：201120341665.0，申请日：2011年9月13日．(7)现代集成快速原型系统(CIRPS V1.0)（软件著作权登记，登记号：2005SR07148）．中华人民共和国国家版权局，2005年7月。(8)现代集成快速原型系统(CIRPS V2.0)（软件著作权登记，登记号：2007SR06739）．中华人民共和国国家版权局，2007年5月。(9)非均质实体造型系统（HO-CAD V1.0）（软件著作权登记，登记号：2008SR04932）．中华人民共和国国家版权局，2008年3月。(10)铣削过程物理仿真系统（MPSS V1.0）（软件著作权登记，登记号：2008SR07563）．中华人民共和国国家版权局，2008年4月。(11)STL模型缺陷检测与修复系统（STL Master V1.0）（软件著作权登记，登记号：2010SR041794）．中华人民共和国国家版权局，2010年8月16日。(12)铣削过程物理仿真系统（MPSS V2.0）（软件著作权登记，登记号：2010SR061831）．中华人民共和国国家版权局，2010年11月18日。(13)基于Web的博硕士学位论文管理系统（DMMIS V1.0）（软件著作权登记，登记号：2011SR036294）．中华人民共和国国家版权局，2011年6月10日。(14)基于Web的图书馆学科联络馆员信息服务管理系统（IDISMIS V1.0）（软件著作权登记，登记号：2011SR042556）．中华人民共和国国家版权局，2011年7月2日。可承担（合作开发）科研项目与技术合作(1)CAD/CAM软件开发，RPM相关技术开发：包括功能性梯度材料/生物医学材料计算机辅助设计以及快速原型和制造（RPM）相关技术及应用；(2)功能材料或构件的数字化设计与制造技术开发，网络制造技术开发；(3)功能构件的多尺度建模、仿真分析与优化技术；(4)高速精密加工工艺及装备的动态精度设计。

完成人简介：樊君，西北大学教授，西北大学化工学院副院长， 陕西省化工过程实验教学示范中心主任，指导博、硕士生研究方向包括反应工程、碳一化工、纳米材料、分离工程、精细化工产品开发研究等。 成果内容：基于量子点的荧光探针分析对推动即时检测（POCT）技术的发展具有十分重要的意义。本项目以制备功能型纳米荧光探针为主，主要包括量子点荧光探针（QDs）和稀土掺杂上转换纳米颗粒（UCNPs），并利用制备的荧光探针实现了对生物活性分子的定量检测。项目设计了基于荧光共振能量传递（FRET）的QDs荧光探针和基于CuMn双掺杂的ZnS QDs比率荧光探针，分别实现了对生物活性分子多巴胺和叶酸的定量检测（图13），结果表明所制备的探针具有较高的选择性和灵敏度，项目成果将为医学检测和POCT技术提供技术支持。   不同反应时间得到的CdTe量子点在紫外灯下的实物图及其吸收和发射光谱 成果优势： 量子点(quantum dots，QDs)是指颗粒半径小于激子波尔尺寸半径的纳米晶粒，属于三维尺度限域的零维纳米材料，其尺寸一般在10nm以下。QDs有许多显著地光学性质：优良的抗光漂白能力； 较宽的吸收光谱；发射光谱窄；较大的斯托克斯位移(Stokes shif)。 成果成熟度：中试阶段。 转化方式：技术转让等。 市场展望：本项目的研究结果对提高疾病诊治水平，推动医学科技前沿发展，形成经济新增长点，带动大健康产业发展等都将具有十分重要的意义。

福州大学物信学院李福山教授、福州大学化学学院郑远辉研究员与TCL集团工业研究院钱磊博士的合作研究论文“Inkjet-printed unclonable quantum dot fluorescent anti-counterfeiting labels with artificial intelligence authentication” 在Nature子刊《Nature Communications》在线发表。 量子点具有优异的光电特性，其图案化在发光显示，荧光标记和智能传感领域具有广阔的应用前景。量子点薄膜形貌最终决定了其光电器件应用，论文采用高精度喷墨打印技术制作微米级量子点发光图案，创新性的在基板表面构建具有随机分布的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微纳米颗粒，作为喷墨打印输运过程中的聚集钉扎点，强化微米级墨滴蒸发流动以及量子点组装过程中的差异性，形成不可复制“花状”发光图案；成功应用于低成本，可柔性化，自然条件下隐蔽，具有多重防伪级别和商业化的价值的不可复制全彩荧光防伪标签。并且首次引入了人工智能（AI）技术对喷墨打印量子点防伪荧光标签进行验证，并成功识别出不同的清晰度、亮度、旋转角度、放大倍率以及这些参数混合的“花状”图案，实现了防伪标签的高效准确识别。

福州大学物信学院李福山教授、福州大学化学学院郑远辉研究员与TCL集团工业研究院钱磊博士的合作研究论文“Inkjet-printed unclonable quantum dot fluorescent anti-counterfeiting labels with artificial intelligence authentication” 在Nature子刊《Nature Communications》在线发表。 量子点具有优异的光电特性，其图案化在发光显示，荧光标记和智能传感领域具有广阔的应用前景。量子点薄膜形貌最终决定了其光电器件应用，论文采用高精度喷墨打印技术制作微米级量子点发光图案，创新性的在基板表面构建具有随机分布的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微纳米颗粒，作为喷墨打印输运过程中的聚集钉扎点，强化微米级墨滴蒸发流动以及量子点组装过程中的差异性，形成不可复制“花状”发光图案；成功应用于低成本，可柔性化，自然条件下隐蔽，具有多重防伪级别和商业化的价值的不可复制全彩荧光防伪标签。并且首次引入了人工智能（AI）技术对喷墨打印量子点防伪荧光标签进行验证，并成功识别出不同的清晰度、亮度、旋转角度、放大倍率以及这些参数混合的“花状”图案，实现了防伪标签的高效准确识别。

技术简介 针对国家大气污染防治战略与山东省大气污染防治规划，建立多平台高精度全覆盖的卫星遥感火灾监测技术体系，显著提高卫星遥感火灾监测技术水平，成果应用于山东省春秋季秸秆焚烧火点遥感监测工程。 创新点及性能指标 （1）研究Himawari-8、MODIS、FY等系列遥感卫星影像，为火点实时监测提供数据支持； （2）突破火点识别与火点提取关键算法，显著提高秸秆焚烧火点监测精度，为监管部门秸秆焚烧治理提供技术支撑； （3）实现卫星实时监测-算法集成-野外核查自动化流程，提高火点监测与监管效率； （4）为秸秆焚烧、森林火灾、草原火灾、工业热源等监测提供技术解决方案。

Thiotert（研究代号命名YLS004）是浙江大学药学院余露山教授研究开发的抗肿瘤新药，研究表明，其同时具有硫氧还蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代谢抗肿瘤机制等多靶点协同增效作用。体内外研究结果表明，Thiotert对结直肠癌、黑色素瘤和白血病等具有显著的疗效，与多种临床一线用药相比在药效和毒性方面表现出明显的优势。该新药已获得专利授权（ZL201811003442.6），并获得国内同行专家的高度评价，获得浙江省重点研发计划专项（2020C03045）和中国药学会-以岭生物医药创新基金（2020年）的资助。目前，该候选新药正在洽谈融资拟进行临床前申报研究。 以下是Thiotert针对硫氧还蛋白-1和端粒酶两个靶点的相关材料，其对白血病的研究还在进行中，结果未整理到该文件。 （一）国内外研究现状和发展趋势。 据2019年1月我国最新的癌症统计数据显示，2015年（统计数据晚3年）我国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡233.8万人，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范围内有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。由于肿瘤的高度异质性，一些抗肿瘤药物只能对某种或是某类肿瘤有效，而且随着重复给药的进行又非常容易耐药。同时，许多肿瘤特别是耐药性肿瘤常需要两种或多种化疗药物联合用药后才能被有效抑制。这说明，这些肿瘤需要从多个靶点同时给药才能起到良好的抑制疗效。因此，针对双/多靶点协同的抗肿瘤药物设计是抗癌新药研发的热点。   1. 硫氧还蛋白-1及抗癌药物研究 硫氧还蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一种促进肿瘤生长，抑制细胞凋亡，能上调低氧诱导因子HNF-1α和血管内皮生长因子VEGF的低分子量的细胞氧化还原蛋白。在乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌，结直肠癌、胃癌和黑色素瘤等肿瘤病人的血液和癌组织中Trx-1的浓度都较正常人体中显著升高。Trx-1在肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性方面发挥着重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T细胞白血病细胞对阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌细胞转染Trx-1基因后对多烯紫杉醇耐药，而敲低膀胱癌和前列腺癌细胞中Trx-1后显著增加它们对丝裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶点是抗肿瘤药物设计的热门靶点。 虽然目前临床上还没有针对该靶点的上市新药，但是已有多个候选新药正在临床研究中。比如，由北京大学研发的乙烷硒啉正在进行临床II期研究（登记号CTR20140581），其是通过抑制硫氧还蛋白还原酶进而抑制Trx-1水平，临床定位胃癌、肺癌和结肠癌。莫特沙芬钆也是一种针对该靶点的候选新药，目前正在进行临床III期，对脑癌具有显著的疗效。金诺芬是一种广泛用于治疗类风湿性关节炎的药物，但研究发现其可通过Trx-1靶点对多种肿瘤发挥显著疗效，目前美国同步开展了4个临床试验对金诺芬进行抗肿瘤药效的二次开发（临床登记号NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一种能抑制Trx-1的新药分子，其分子中的二硫键是该药物分子与Trx-1发生反应的关键活性区域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位点，其主要通过Cys32和Cys35两个半胱氨酸残基发挥功能。Trx-1能将这两个半胱氨酸残基氧化成二硫醚，进而导致Trx-1失活，作用机制如下图所示。 临床前研究数据表明，PX-12对乳腺癌细胞MCF-7和胃肠道癌如结直肠癌细胞HT-29具有显著的抑制作用。I期临床试验数据显示，PX-12能剂量依赖性有效降低多种肿瘤病人循环血液中Trx-1和VEGF水平，并与肿瘤病人的生存期具有明显的相关性。按300 mg/m2/天的给药剂量连续三天静脉注射给与肿瘤病人志愿者，病人仅出现了1-2级的副作用，没有出现3和4级的副作用，报道的副作用为可逆性缺氧和肺炎。以上结果提示，PX-12不但具有显著的抑瘤效果，同时临床副作用很小，显示良好的抗肿瘤开发前景。 2. 端粒酶及抗癌药物研究 端粒位于真核线性染色体末端，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。由于“末端复制问题”、氧化损伤和其他复制相关的末端处理事件，端粒在正常体细胞每轮DNA复制中会逐渐缩短。端粒酶通过在细胞中的线性染色体末端添加六聚体端粒DNA（TTAGGG）重复来减少端粒缩短。因而，在端粒酶阴性的细胞中，因为端粒缩短，细胞会进行复制性衰老，但在端粒酶阳性的细胞中，细胞会永生化，有可能发展为癌症。除了生殖细胞，干细胞，激活的淋巴细胞外，大多数正常的人体细胞不具有端粒酶活性，但在约85％至90％的原发性人类癌症中几乎普遍检测到它。因此，通过抑制端粒酶活性就能抑制肿瘤的无限繁殖，许多的研究致力于寻找有效的端粒酶抑制剂。 国内外针对端粒酶抑制剂的研究主要包括4个方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破坏端粒完整性。目前，虽然还没有针对端粒酶的上市药物，但是已有多个候选药物正在进行临床前研究和临床各期试验，分别是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，这些候选药物都是大分子化合物。 学术期刊Cancer Discovery（IF 26.37）报道了一种有效的小分子端粒酶抑制剂6-硫代-2'-脱氧鸟苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶识别，并被整合到从头合成的端粒中，导致端粒功能障碍，抑制肿瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。这是至今为止报道的唯一一个小分子端粒酶抑制剂。据最新的Clarivate Analytics新药研发进度网站查询，预计6-thio-dG将在2019年第3季度进入临床I期试验阶段。已有的临床前研究结果表明，6-thio-dG对I/O-、BRAF-、EGFR靶向治疗难治性肿瘤具有广泛的抑制作用，尤其对结直肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤具有明显的疗效。特别是，在靶向分子疗法中6-thio-dG能透过小鼠血脑屏障，选择性杀死不可治愈类型儿童脑癌，包括固有桥脑胶质瘤，高级胶质瘤和高危髓母细胞瘤，表现出非常好的效果。 综上所述， Trx-1和端粒酶在大多数肿瘤中的表达都显著提高，因此针对这两个靶点的抗癌药物可能具有广谱抗癌作用。由于肿瘤的异质性，多靶点联合用药对大部分肿瘤特别是耐药性肿瘤常表现明显的效果，是临床化疗的主流方案。为此，我们提出了这样一个假设，能否将这两种治疗靶点设计在同一个化合物上，让它同时具有Trx-1和端粒酶抑制作用，从而达到协同抑制肿瘤的效果呢？依据这一个思路，我们前期对PX-12和6-thio-dG母核进行了结构修饰，获得的新化合物对结直肠癌和黑色素瘤具有显著的抑制作用，且经评估成药性好，具有良好的开发前景。   （二）项目主要研究开发内容、关键技术及主要创新点。 1.研究成果和研发内容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我们设计了4个目标化合物，结构如下：   对这些化合物初步的性状研究发现，它们为乳白色粉末，对光较为稳定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度远大于10 mg/mL，适合做成粉针剂。 体外机制实验结果表明，这4个化合物都保留了较好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用与PX-12相当，结果见表1。同时，YLS002和YLS004保留了与6-Thio-dG的端粒酶逆转录酶（TERT）抑制作用以及对DNA和端粒的损伤作用，作用略强于对照化合物，见图1。以上结果表明，我们设计的化合物同时保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，与预期结果一致。 表1.  2-脱氧鸟苷类衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   图1. YLS002和YLS004对端粒酶逆转录酶（TERT）的抑制以及对DNA和端粒的损伤作用。图A和B为在人结肠癌细胞HCT116和黑色素瘤细胞A375上YLS002和YLS004对TERT的抑制作用；图C为对DNA和端粒的损伤作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市结构类似抗癌药物克拉屈滨（Cladribine）作为阳性对照药，受试化合物对人结肠癌细胞HCT116、SW620、HT29和人恶性黑色素瘤细胞A375都具有显著的抑制作用，特别是YLS004其抑制作用都优于阳性对照药物，而对正常结肠上皮细胞未表现抑制作用，结果见表2。而且，YLS004对HCT116和A375细胞的IC50值明显低于6-Thio-dG+PX-12合用组，见图2。该结果表明，YLS004体现了Trx-1和端粒酶抑制的显著抑瘤协同作用。 表2.  2-脱氧鸟苷类衍生物的肿瘤细胞生长抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 NCM460 正常结肠上皮细胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人结肠癌细胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人结肠癌细胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人结肠癌细胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人恶性黑素瘤细胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌细胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病细胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌细胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌细胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌细胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌细胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未进行该组实验。   图2. YLS004与6-Thio-dG+PX-12合用组分别对HCT116和A375细胞的抑制作用。 体内HCT116裸鼠荷瘤实验表明，当给药剂量以相同摩尔数给药时，与其他3个受试化合物相比，YLS004具有更好的肿瘤抑制作用，而且显著优于6-thio-dG和PX-12，见图3。血液生化指标显示，该剂量下各组都未见明显的毒性（见工作基础4，表3）。以上体内外的研究结果表明，YLS004的分子设计保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，药效上显示了显著的双靶点协同抑瘤作用。 图3.  HCT116细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 此外，我们采用人恶性黑色素瘤细胞A375荷瘤鼠模型进一步研究了YLS004对人恶性黑色素瘤的抑制作用。该实验以人恶性黑色素瘤的临床一线用药达卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）为阳性对照药物（其给药剂量为20.40 mg/kg，相当于10 mg/kg YLS004给药剂量摩尔数的4倍），同时设置了6-thio-dG + PX-12联合用药组（给药剂量与10 mg/kg YLS004等摩尔剂量）。结果发现，按摩尔数计算，YLS004给药剂量为阳性对照药DITC给药剂量的四分之一时，其抑瘤作用都显著高于DITC，而且其抑瘤作用也显著高于同摩尔给药剂量下6-thio-dG和PX-12联合用药组（见图4）。该结果表明，YLS004的抑制人恶性黑色素瘤活性要显著高于临床一线用药DITC，而且从大鼠体重来看，虽然给药初期YLS004组体重下降较快，但是给药6天后体重开始逐渐升高，到给药13天后，体重明显超过DITC组、6-thio-dG和PX-12联合用药组，表明连续给药后机体能快速逆转该毒性。此外，从与6-thio-dG和PX-12联合用药组的抑瘤作用和体重变化相比，YLS004比联合用药组抑瘤作用显著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的给药剂量连续给药5天后，仅在造血系统和脾脏发现了轻微的毒性（见工作基础7）。以上结果说明，YLS004的对人恶性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都显著优于6-thio-dG+PX-12两种药物的同摩尔剂量物理组合以及临床一线用药DITC（4倍摩尔剂量），同样体现了双靶点的显著协同抑瘤作用。 图4. YLS004对A375细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 Trx-1和端粒酶在多种肿瘤细胞中都高表达，它们对肿瘤的发生和发展都起着重要的促进作用。本项目设计的目标分子将Trx-1抑制剂和端粒酶抑制剂的共能基团巧妙的设计在一起，获得了同时具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，体内外实验结果都表明其对结直肠癌和恶性黑色素瘤有非常显著的抑制作用，且毒性低。大鼠体内的药代动力学研究数据表明，大鼠静脉注射YLS004后其在大鼠体内能生成代谢物6-thio-dG，请见工作基础6。因此，YLS004的体内药代动力学过程和药效作用都符合我们对该类分子设计的思路，如下图所示。相关研究成果已经申请国家发明专利（专利名称：6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）。     据2019年1月发布的癌症报告，我国2015年（统计报告晚3年）结直肠癌的发病人数是38.7万人，死亡人数为21.5万人。我国是全球胃肠道癌症的高发区，近几年结直肠癌的发病人数据估算已经远超该数值。目前临床上结直肠癌的常用治疗方案是5-FU联合奥沙利铂或伊立替康，但效果都不佳，特别是对中晚期病人。因此，结直肠癌新药的市场前景非常好。恶性黑色素瘤虽然临床上发病率较低，但转移性恶性黑色素瘤目前临床上没有好的治疗手段，一线用药达卡巴嗪疗效有限且毒副作用大。因此，开发疗效好、毒副作用低的结直肠癌和黑色素瘤治疗药物非常必要，同时也具有广阔的市场前景。   1.2.研发内容 本项目在前期部分成药性评价基础上，将按照新药临床前研究指导原则，对候选化合物YLS004开展系统的药学、药效学、安全性评价、药代动力学研究，内容如下： （1）药学研究：利用正交试验优化YLS004的合成工艺，确定工艺参数，确定中试工艺研究；开展质量研究，制定药物质量标准，并开展化合物的稳定性研究；完善YLS004的制剂处方、工艺优化、确定制剂生产工艺参数，进行制剂质量标准研究。 （2）作用机制和药效学研究：采用重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown和化学抑制剂等技术开展Trx-1和端粒酶双靶点抑制研究，进一步明确作用机制；按照抗肿瘤新药药效学研究规范，以5-FU/奥沙利铂和达卡巴嗪等为阳性药物，以结直肠癌细胞和黑色素瘤细胞（包括耐药株）体外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系统研究YLS004对结直肠癌和黑色素瘤的抑瘤效果，获得剂量-药效关系。 （3）药代动力学研究：考察YLS004的代谢稳定性以及在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等PK特性，考察其对细胞色素P450酶和药物转运体的影响从而评估可能的药物相互作用。 （4）一般药理学研究：考察在有效剂量下，YLS004对动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统等的作用。 （5）安全性评价研究：完成急性毒性实验（大鼠和犬）、长期毒性试验（6，12个月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、过敏性试验等，评价YLS004可能的毒性；进行毒代动力学研究。   2.关键技术： （1）目标化合物的高效合成技术——针对二硫键基团发展YLS004的绿色高效合成技术，简化合成工艺，使用廉价、满足新药申报要求的原料，提高合成总收率、减少污染排放，满足新药申报要求。 （2）硫氧还蛋白和端粒酶抑制机制和药效评价技术——构建重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004对硫氧还蛋白和端粒酶双靶点抑制的协同作用机制，评价量效关系。   3. 主要创新点 （1）该项目通过巧妙的分子设计，使得Trx-1和端粒酶两个热门抗癌药效靶点在一个分子上同时实现抑制，在细胞和动物模型上获得了对结直肠癌、恶性黑色素瘤等肿瘤效果显著的目标化合物YLS004，其药效明显优于而毒性明显低于在研的Trx-1抑制剂、6-thio-dG以及临床一线用药。 （2）YLS004具有全新分子结构，已申报国家发明专利（6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）和PCT（美国）专利，具有完全自主知识产权。