春风如酥，花开烂漫，最是一年好时节。走在田间的小路上举目望去，蝴蝶翩飞，如果看到上图的两种蝴蝶，它们翅膀上的特征如此不同，你或许会认为它们是不同的物种，而事实上它们是同一物种，只不过是在不同的季节有不同的外部形态。这种现象在生物学上称之为表型可塑性。

西湖大学细胞命运调控实验室继3月份报道人源电压门控钾离子通道Eag2电压感应下的延迟整流机制后1，团队联合Victor Chang心脏研究所在Nature Communications杂志发表题为"A mechanical-coupling mechanism in OSCA/TMEM63 channel mechanosensitivity"的研究论文。

miRNA是一类高度保守的内源性单链非编码核苷酸片段，近年来，越来越多的研究发现miRNA的异常表达与疾病的发生和发展存在着直接或间接的关系，因此，实现活体内多种miRNA的定量检测，对于疾病的早期诊断和监测具有重要意义。 我校食品学院匡华教授团队博士生瞿爱华采用构筑了“核-卫星”样纳米结构，实现了细胞及活体内两种肿瘤标志物miR-21和miR-200b的同时定量检测，检测限达到3.2 zmol/ngRNA和10.3 zmol/ngRNA。 基于核-卫星样组装结构的miR-21和miR-200b的同时检测思路；（B）组装结构在细胞内的随时间荧光动态变化；（C）细胞内miR-21和miR-200b的同时定量测定。 研究人员利用DNA可控自组装技术，构筑了金纳米棒(GNR)与上转换纳米粒子（UCNP）的“核-卫星”样组装结构。其中，端面的UCNP修饰TAMRA荧光分子，能够识别miR-21，侧面的UCNP修饰TAMRA荧光分子，识别miR-200b。形成核-卫星状组装结构后，由于UCNP的发射光被猝灭，当遇到目标物miR-21或miR-200b时，UCNP从GNR表面解离，上转换发光恢复，TAMRA和Cy5.5的荧光激发峰与UCNP的发射峰部分重叠，产生上转换发光共振能量转移，通过监测588nm和736nm处的荧光强度，可实现细胞内miR-21和miR-200b的同时定量检测以及活体荧光成像。

4月22日，清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表题为“降解对比抑制：开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究论文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是胆固醇（cholesterol）合成途径中的限速酶，并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂（statin,他汀类化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，辉瑞）在临床被用于预防和治疗心血管疾病，并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受，比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用，这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中，研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技术，对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达，从而有望降低副作用。图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中，研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础，然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究，发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用（图1）。图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来，研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制；通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达水平上调的能力相当（图2）。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限，该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外，靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中，该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者，饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339