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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
鸡新城疫-传染性支气管炎二联活疫苗(La Sota+QXL87 株)
本产品含有鸡新城疫病毒 La Sota 株和传染性支气管炎病毒 QXL87 株,每羽份病毒鸡新城疫病毒含量不低于 106 EID50,鸡传染性支气管炎病毒含量不低于 103.5 EID50;产品对鸡新城疫免疫保护效率不低于 90%,对 QX 型传染性支气管炎病毒免疫保护效率不低于 80%。
扬州大学 2021-04-14
将 CO2 应用于二甲醚合成的化学链 CO2 重整甲烷方法及装置
本发明提供了一种将 CO2 应用于二甲醚合成的化学链 CO2 重整甲烷方法,具体为:在 CH4 氧化反应器中,Fe3O4 与 CH4 发生氧化还原反应生成 H2、CO 和 FeO,将 H2、CO 作为二甲醚合成气源,将 FeO 转移至 CO2 还原反应器;在 CO2 还原反应器中,FeO 与 CO2发生氧化还原反应生成 CO 和 Fe3O4;将 CO 作为二甲醚合成气源,将 Fe3O4 返回至 CH4 氧化反应器。本发明还提供了实
华中科技大学 2021-04-14
人才需求:缓控释技术和生物酶技术研发人员,理论与实践二者兼而有之
缓控释技术和生物酶技术研发人员,理论与实践二者兼而有之
山东高复利肥业股份有限公司 2021-09-13
高校设备更新改造及数字化建设解决方案供应商名录(第二批)公布
为深入学习贯彻党的二十大精神,推进教育、科技、人才“三位一体”协同融合发展,支持高校教学科研条件及仪器设备更新升级、数字化转型、实验实训等的发展建设,推动高校教学科研高水平成果产出,实现高等教育与行业企业发展共赢。
中国高等教育博览会组委会 2024-01-16
一类芳香杂环酮类化合物的锂离子二次电池正极材料及应用
本成果发明的一类芳香杂环酮或酮醌类化合物作为锂离子二次电池正极材料,是以具有芳香杂环酮或酮醌为电化学氧化还原位点的有机化合物,包括芳香杂环酮和芳香杂环酮醌类衍生物。该类化合物以芳香共轭酮或酮醌骨架上的羰基与锂离子的反应为作用机制并以羰基为反应活性位点,酮羰基、酮醌羰基是都是有机化合物正极材料中普遍使用的活性官能团之一,能够用于实现较高的比容量、更正的氧化还原电位和更高的放电电位,并作为高比容量、高循环性能的锂离子正极材料。
南京工业大学 2021-01-12
一种通过C-C双键裂解自由基串联电合成2,5-二取代呋喃的方法
本发明公开了一种通过C‑C双键裂解自由基串联电合成2,5‑二取代呋喃的方法,将烯胺酮、有机电解质、酸性添加剂溶于溶剂中,得到均相溶液;随后将均相溶液加入电化学反应装置中,充分反应,收集得产物,即得。与现有技术相比,本发明合成工艺操作具有成本低、绿色高效、安全无毒,反应条件温和等优势。同时,本发明无需再额外添加其他催化剂和氧化剂,克服了传统体系中反应条件苛刻等问题,高原子和步骤性得实现产物合成,在合成医药产物方面有广泛的应用前景。
南京工业大学 2021-01-12
针对富营养化水体的微纳米气泡强化富氧和水生植物种植的高效耦合修复技术
我国湖泊水库近在近20年来富营养化发展速度相当快,藻类爆发日趋频繁,已经严重影响到了饮用水水质。上海地处平原,河道水流缓慢,近年来日益严重的“黑臭河道”现象也是典型的半封闭性水域的富营养化。曝气富氧和种植水生植物是修复富营养化水体的有效技术,但是常规大气泡富氧方式富氧效率低,容易造成底泥扰动反而加重水体污染;水生植物在冬季修复效率低下。前期研究结果发现微纳米气泡具有比表面积大、上浮速度慢的特点,可以改善下层水体的溶解氧浓度,恢复好养微生物和浮游动物的活力。本课题针对富营养化水体,采用微纳米气泡富氧技术与水生植物种植技术相结合的方式,根据不同的水质条件(水库、黑臭河道)调控相应的微纳米气泡的应用方式及条件,结合种植适宜的水生植物,促进植物根系发展提高冬季氮磷去除效率,从而实现水体的高效净化。通过对修复过程中的水质变化规律和微生物演替规律进行动态监测,观察不同微纳米气泡的实施条件对水生植物的生长和根际微生物变化的影响,探索微生物群落特征与水体修复效果的映射关系,用以指导该技术的推广和应用。 我国湖泊水库近在近20年来富营养化发展速度相当快,藻类爆发日趋频繁,已经严重影响到了饮用水水质。上海地处平原,河道水流缓慢,近年来“黑臭河道”现象日益严重,黑臭异味的根源是半封闭性水域的富营养化,外源污染物的过量输入超越了水体的环境容量。封闭性和半封闭性富营养化问题亟待解决,本项目拟开发的环保绿色高效的修复技术具有广阔的市场前景。
同济大学 2021-04-11
清华大学化学系王训团队利用无机亚纳米线有机凝胶锁定易挥发有机分子
近日,清华大学化学系王训教授课题组在无机亚纳米线研究方面取得了新突破,发现碱土金属-多酸团簇亚纳米线能够有效锁定包括正辛烷、汽油等在内的易挥发有机液体,形成自支撑的弹性凝胶。
清华大学 2022-10-12
一种基于石墨烯/介孔碳纳米复合材料的 高效生物传感器及其制备方法
本发明提供一种基于石墨烯/介孔碳纳米复合材料生物传感器及其制备方法。本发明包括采用水热合 成法制备石墨烯/介孔碳纳米复合材料,将其作为吸附酶固载材料;采用生物传感及电化学原理,通过将 丝网和喷墨印刷相结合的方法制作检测试纸,丝网印刷用于印制导电线路,采用非接触的喷涂方式将敏 感生物元件喷印到电极支持物上,其中喷涂材料的喷涂量和喷涂面积可以控制。纳米复合载体材料是在 石墨烯片层的两面生长介孔碳,制成石墨烯/介孔碳复合材料,将其作为载体固载酶,与生
武汉大学 2021-04-14
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