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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
关于征集北京市人工智能行业大模型应用案例和应用场景需求的通知
为加快推动以大模型为代表的人工智能技术赋能社会经济高质量发展,现面向本市人工智能创新主体和行业用户,征集人工智能行业大模型应用案例、行业应用场景需求,同时启动北京市大模型技术产业创新图谱梳理工作,有关事项通知如下
信息科技处 2023-06-27
华中农业大学人工智能教学设备购置(PC机更新)竞争性磋商公告
华中农业大学人工智能教学设备购置(PC机更新)竞争性磋商
华中农业大学 2022-06-23
科技部关于支持建设新一代人工智能示范应用场景的通知
为加快推动人工智能应用,助力稳经济,培育新的经济增长点,科技部15日公布了《关于支持建设新一代人工智能示范应用场景的通知》,启动支持建设新一代人工智能示范应用场景工作。
科技部 2022-08-15
浙江省人民政府办公厅关于加快人工智能产业发展的指导意见
为深入贯彻落实党中央、国务院关于发展新一代人工智能的决策部署,抢抓通用人工智能发展的重大战略机遇,推动产业高质量发展,经省政府同意,现提出如下意见。
浙江省人民政府办公厅 2024-01-11
基于新型∑-Δ调制的多频带 UWB-OFDM 系统及关键 技术研究
针对多频带 OFDM-UWB 无线通信系统中的关键技术问题,研究 一种全新的高性能量化噪声整形技术,设计完成无过采样结构的新型 Σ-△调制器,并将其用于多频带 OFDM-UWB 系统的 A/D 和 D/A 转 换;这种调制器可以满足超宽带系统通信速率不断提高的要求,同时 还可以解决 OFDM 信号峰均比较高的问题,并可以使系统的差错性 能得到明显改善,而且具有低功耗、低成本、易实现及便于集成为芯 片等特点。此外,研究适合多频带 OFDM-UWB 系统的快速同步捕获 与跟踪技术,设计帧同步、符号定时同步、载波同步、采样频率同步 及信道估计和均衡等技术方案,以减小运算量,简化软硬件实现,并 提高系统的频带利用率。该项目给出了一套完整的 UWB-OFDM 基带 系统技术方案,并进行了仿真与硬件验证。该项研究不仅可为多频带 OFDM-UWB 无线通信技术提供新的解决方案,也能为其它超宽带无线通信技术提供一种有效方法,产业化后必将产生较大的经济效益和 社会效益
南开大学 2021-04-11
基于多足旋转压电驱动器实现的跨尺度驱动激励方法
多足旋转压电驱动器及其实现跨尺度驱动的激励方法,属于压电驱动技术领域.解决了现有压电驱动器的驱动方法在具备快速,大行程响应能力的同时,难于兼具高精度,纳米尺度定位功能这一突出问题.本方法基于多足旋转压电驱动器的两组弯振压电陶瓷实现的,并根据目标输出位移选择三种激励模式之一,两种激励模式的组合或者三种激励模式的组合来实现不同位移尺度的输出,所述激励模式包括交流连续激励模式,脉冲步进激励模式和直流微驱动模式,使得驱动器不仅具备快速,大行程响应能力,同时具备高精度,纳米尺度定位功能,最终实现真正的跨尺度,超精密驱动.它用于压电驱动领域中实现跨尺度,超精密驱动.
哈尔滨工业大学 2021-05-04
一种多双端固支梁结构的曲率传感器
本发明提供了一种基于多个双端固支梁结构的曲率传感器,包括柔性基板、梯形金属、金属接触块、双端固支梁锚区、双端固支梁,所述梯形金属放置于金属接触块两侧,双端固支梁锚区分别放置在梯形金属上,在双端固支梁锚区之间金属接触块上方设置多个相互平行、悬空的双端固支梁,多个双端固支梁悬空高度相等,长度不等,当柔性基板贴合在一个曲率的表面上时,弯曲的柔性基板会导致双端固支梁与金属接触块发生接触,且双端固支梁的长度越短,双端固支梁与金属接触块发生接触需要的曲率越大,通过检测平行放置的不同长度的双端固支梁与金属接触块相接触的数目实现曲率的测量,该结构不仅简单可靠,设计灵活,而且实现了数字化输出,控制了误差范围。
东南大学 2021-04-11
基于多光子吸收的染料掺杂液晶随机激光器及其制备方法
本发明提供了一种基于多光子吸收的染料掺杂液晶随机激光器,包括玻璃基片以及其上顺序附着的固化层和混合层,所述固化层为光控染料与表面聚合材料的饱和溶液固化形成的薄膜,所述混合层为液晶与激光染料的混合溶液层。本发明基于多光子吸收效应,泵浦光处于长波段在激光器表层的损耗较少,可穿透表层到达介质内部,使多光子吸收发生在激光器较深处,对随机激光器的厚度没有特殊要求,能有效提高泵浦效率。并且,多光子泵浦光源的长波段光子能量较低,可减少对材料的损害,防止发生短波段光子引起的材料变性的问题。
东南大学 2021-04-11
基于多源光谱特征融合的食用油种类快速鉴别方法
其他成果/n一种基于多源光谱特征融合的食用油种类快速鉴别方法,包括如下步骤:选取待鉴别的未知种类的食用油样品;采集拉曼光谱图和近红外光谱图;分别对采集的拉曼光谱图和近红外光谱图进行预处理,得到预处理拉曼光谱图和预处理近红外光谱图;分别对预处理拉曼光谱图和预处理近红外光谱图进行特征提取,得到拉曼特征变量和近红外特征变量;将拉曼特征变量和近红外特征变量进行光谱特征融合,得到特征融合光谱图;采用优化定性模型对所述未知种类的食用油样品进行种类鉴别。本发明提供的基于多源光谱特征融合的食用油种类快速鉴别方法,安全快速、检测便捷,鉴别准确率高,具有较强的实用价值和推广价值。
武汉轻工大学 2021-04-11
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