气体水合物相变蓄冷技术是一种新型的节能环保蓄冷技术，利用制冷剂水合物相变潜热储存能量，可将富余能量储存起来，然后在用能峰期将能量释放出来，在工业与民用建筑、空调、冰箱的节能中有重要应用价值。此研究项目基于溶液热力学和晶体生长理论，将常压下为液相制冷剂制备为热力学稳定的纳米制冷剂水合物相变蓄冷材料，将改变目前普遍利用机械力或外场等使水相和制冷剂相混合的方法，比传统蓄冷剂具有热力学性质稳定、反应速率快、制备简单、使用方便、蓄冷效率高的优点。

针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。 一、项目进展 创意计划阶段 二、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 张琰 第二临床医学院/临床医学 2019.9/2024.6 梁洛绮 第一临床医学院/临床医学 2018.9/2023.6 三、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 侯鹏 第一临床医学院 副主任/教授 肿瘤生物学 杨琪 第一临床医学院 副主任/副教授 肿瘤生物学 四、项目简介 目前，尽管晚期肿瘤免疫治疗取得巨大突破，仍有大量患者对PD-1抗体不敏感。主要原因是实体肿瘤灌注不良，缺氧、酸化，抑制免疫。阿托伐醌（ATO）为线粒体Complex III抑制剂，能有效降低组织氧耗改善缺氧，但生物利用率低毒性大，应用受限。针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。研究结果证实该颗粒能肿瘤局部富集，链接子遇肿瘤微环境高含量ROS解离释放Hb 、ATO及PD-1抗体，瘤细胞对ATO的利用提高，氧耗降低。此外，Hb氧递送实现多途径改善缺氧，显著提高PD-1抗体疗效，具有潜在医学转化价值。

多肽药物研发具有广阔的研究空间和市场应用前景。2015 年全球多肽药物市场为 175 亿美元，据预测，2015-2025 年年增长率为10.3%，到 2025 年全球多肽药物市场将增至 469 亿美元。随着多肽药物价格的平民化、蛋白相互作用新靶点以及替代传统注射给药的新型给药技术迅猛发展，多肽药物的临床应用范围将进一步得以拓展。然而，多肽药物工业化生产中存在合成步骤繁琐、成本高等一系列技术问题，导致药品价格昂贵，大大增加了医疗负担，严重影响了这些多肽新药投放市场的速度。而我国多肽药物产业与欧美相比还

复方凝乳酶胶囊被广泛用于治疗小儿消化不良、吐奶等消化道疾 病，这类药物几乎无副作用，但是复方凝乳酶胶囊存在着蛋白水解谱 窄、疗效慢，适应症少的缺点。前期，本课题组在青藏高原发现了一 种新型的、对 α 酪蛋白、β 酪蛋白、γ 酪蛋白都具有较强水解活性的 凝乳酶 YS-1，该凝乳酶在物化特性上与传统复方凝乳酶胶囊中的小 牛皱胃凝乳酶较为类似，但蛋白水解谱广，可用于替换小牛皱胃凝乳 酶，提高传统复方凝乳酶胶囊功效、扩大其适应症，尤其在婴儿促消 化、止吐奶方

目前肿瘤化疗仍是大多数癌症患者不可缺少的治疗方法，但是化疗药物往往缺乏选择性，而且肿瘤细胞容易产生多药耐药性，严重影响化疗的效果。因此，研究可逆转肿瘤多药耐药性的功能性药物输送系统在提高化疗药物药效、降低毒副作用等方面将具有广阔的应用前景。纳米药物载体，如脂质体封装的抗癌药物在临床前和临床实验中已被证实能够通过降低毒性和增强疗效来提高治疗指数。然而，传统脂质体存在载药量低（一般<10%）、稳定性差、药物容易泄漏等问题，导致治疗效果不理想，并且容易引发机体的毒副作用。

放射性药物是可用于诊断或治疗目的的药物，由放射性同位素与有机分子键合组成。有机分子将放射性同位素传递至特定的器官、组织或细胞。 ​ 根据特性选择放射性同位素发射穿透伽马射线的放射性同位素用于诊断（成像），发出的辐射脱离身体后被特定仪器（SPECT / PET相机）检测到。通常，用于成像的同位素产生的辐射在1天后通过放射性衰变和正常的身体排泄完全消除。最常见的用于成像的同位素是：99mTc、I123、I131、Tl201、In111和F18。 ​ 发射短程粒子（α或β）的放射性同位素用于治疗，因为它们能够在非常短的距离内失去所有能量，因此产生大量局部伤害（例如细胞破坏）。该特性用于治疗目的：破坏癌细胞，骨癌或关节炎的姑息治疗中减缓疼痛。这类同位素在体内的停留时间比成像同位素更长；用来提高治疗效率，但仍然限制在几天内。最常见的治疗同位素是：I131、Y90、Rh188和Lu177。 ​ 放射性药物的工作原理是：基于使用分子“出租车”，将受控剂量的放射性活度特异性地传递至目标患病组织（通常是癌细胞），以便根据所用放射性核素的类型可视化（诊断）或治愈（治疗）组织。放射性药物通常包含负责将放射性核素引导至目标组织的生物载体（抗体、肽等）。双功能螯合剂牢固地抓住放射性核素并确保与生物载体之间的牢固结合。

产品特点 　　高纯纳米氧化铝通过等离子体气相燃烧法制备，纯度高、粒径小、分布均匀，比表面积大、表面干净，无残余杂质，松装密度低，易于分散，晶相稳定、硬度高、尺寸稳定性好，应用于各种塑料、橡胶、陶瓷产品的补强增韧，提高陶瓷的致密性、光洁度、冷热疲劳性、断裂韧性、抗蠕变性能和高分子材料产品的耐磨性能尤为**。由于纳米三氧化二铝也是性能优异的远红外发射材料，作为远红外发射和保温材料被应用于化纤产品和高压钠灯中。此外，α相氧化铝电阻率高，具有良好的绝缘性能，可应用于YGA激光晶的主要配件和集成电路基板中。 　　产品参数 产品名称 型号 平均粒度（nm) 纯度(%) 比表面积(m2/g) 松装密度(g/cm3) 晶型 颜色 纳米氧化铝 ZH-Al2O330N 30 99.9 63.67 0.12 α相 白色 纳米氧化铝 ZH-Al2O350N 50 99.9 55.46 0.19 α相 白色 纳米氧化铝 ZH-Al2O3100N 100 99.99 35.19 0.33 α相 白色 纳米氧化铝 ZH-Al2O3200N 200 99.99 23.18 0.56 α相 白色 加工定制 为客户提供定制颗粒大小和表面改性处理 　　产品应用 　　1、红宝石、蓝宝石的主成份皆为氧化铝，用高纯的纳米氧化铝粉做出来的产品，杂质少，色泽更亮，更均匀; 　　2、铝与空气中的氧气反应，生成一层致密的氧化铝薄膜覆盖在暴露于空气中铝表面; 　　3、铝为电和热的良导体。氧化铝的晶体形态因为硬度高，适合用作研磨材料及切割工具; 　　4、高纯纳米氧化铝粉末常用作色层分析的媒介物; 　　5、**度氧化铝陶瓷、C基板、封装材料、高纯坩埚、绕线轴、轰击靶、炉管;抛光材料、玻璃制品、金属制品、半导体材料、塑料、磁带、打磨带;涂料、橡胶、塑料耐磨增强材料、耐水材料;气相沉积材料、荧光材料、特种玻璃、复合材料和树脂材料;催化剂、催化载体、分析试剂; 　　6、高纯纳米氧化铝粉应用于照明：长余辉荧光粉原料及稀土三基色荧光粉原料，高压钠灯透光管,LED灯等。 　　产品表征 　　包装储存 　　本品为镀铝箔袋热封包装，密封保存于干燥、阴凉的环境中，不宜暴露空气中，防受潮发生氧化团聚，影响分散性能和使用效果;包装数量可以根据客户要求提供，分装。 　　技术咨询与索样 　　联系人：王经理(Mr.Wang) 　　电话：18133608898  微信：18133608898 QQ：3355407318 邮箱：sales@hfzhnano.com  

　产品特点 　　高纯纳米四氧化三钴通过等离子体气相燃烧法制备，纯度高、粒径小、分布均匀，比表面积大、表面干净，无残余杂质，松装密度低，易于分散。 　　产品参数 产品名称 型号 平均粒度（nm) 纯度(%) 比表面积(m2/g) 松装密度(g/cm3) 形貌 颜色 纳米氧化钴 ZH-Co3O450N 50 99.9 31.43 0.36 近球形 黑色 纳米氧化钴 ZH-Co3O4100N 100 99.9 25.79 0.45 近球形 黑色 纳米氧化钴 ZH-Co3O4500N 500 99.9 11.30 0.87 近球形 黑色 加工定制 为客户提供定制颗粒大小和表面改性处理 　　产品应用 　　1、高纯纳米四氧化三钴应用于催化剂上面：利用四氧化三钴纳米棒作催化剂，可将汽车尾气中的CO在低温下转化为CO2; 　　2、可用作颜料、釉料、氧化催化剂、分析试剂，也用于从镍中分离钴等; 　　3、高纯纳米四氧化三钴具有尖晶石晶体结构，是一种重要的磁性材料、P—型半导体，在异相催化、锂离子充电电池的材料、固态传感器、电致变色器件、太阳能吸收材料和颜料等方便的应用; 　　4、适用范围：压敏电阻、热敏电阻、氧化锌避雷器、显象管玻壳、锂离子电池等行业; 　　5、用作锂电子材料，用于氧化钴及钴盐的制备，用作高纯分析试剂、氧化钴及钴盐的制备，用作锂电子材料、氧化钴及钴盐的制备，用于电池材料、磁性材料、热敏电阻等; 也可用作催化剂机制作珐琅等。 　　包装储存 　　本品为充惰气塑料袋包装，密封保存于干燥、阴凉的环境中，不宜暴露空气中，防受潮发生氧化团聚，影响分散性能和使用效果;包装数量可以根据客户要求提供，分装。 　　技术咨询与索样 　　联系人：王经理(Mr.Wang) 　　电话：18133608898 0551-65110318 微信：18133608898 QQ：3355407318 邮箱：sales@hfzhnano.com  

研发背景：抗凝血药物的临床应用极为广泛，在骨科手术，心脏手术，抗脑卒中等方面具有数十年的使用历史。肝素类药物，包括目前大范围应用的低分子肝素与合成肝素等是针对诸多临床适应症不可替代的抗凝血药物。作为肝素结构上的类似物，岩藻糖基化硫酸软骨素(FuCS)是近年来被重点关注的具有抗凝血活性的新结构分子。其可从天然海参中提取得到，深入的天然产物化学研究表明FuCS九糖片段具有与市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且已观测到此类结构多糖的口服抗凝活性。继续研究这一新结构多糖的抗凝活性机制并对相关分子结构进行优化是开发新一代类肝素抗凝药物的必要举措。 前景预测：肝素的抗凝活性极为出色，目前每年的全球销售额可达数十亿美元并继续保持着较高的增长率。但由于其口服无活性的性质，使得相关临床应用仅局限于医院等专业医疗机构。另一方面，肝素的潜在出血风险是限制肝素大范围应用的另一问题。我们所研究的FuCS九糖是肝素寡糖的结构类似物，同属于糖胺聚糖家族，但由于FuCS独特的化学结构，使得其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因而在出血倾向方面相比肝素具有更高的安全性。项目团队开发了一种可以简便合成FuCS九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高FuCS的可获得性，降低目标药物的获取难度，并且保障其后续开发中的质控水平。该工艺是支撑目前FuCS分子库建立、后期药物筛选与中式放大的最优合成路线，应用前景广阔。

1.痛点问题 尽管目前已有一系列临床治疗手段，但癌症仍然是人类健康与生命安全的最主要威胁之一，大多数癌症仍然有巨大的未满足医疗需求。抗肿瘤药物的研发依赖于靶点分子的鉴定。因此，依托于新的抑癌靶点，开发全新的抗肿瘤靶向药，是当前创新药研发的前沿。现有药物靶点主要是蛋白编码基因，所开发药物以靶向蛋白质的抗体药、小分子化合物药为主。 长非编码RNA（lncRNA）是近年来发现的一类不编码蛋白质的RNA分子，具有组织特异性强，功能复杂，种类数量大等特征。研究发现多个lncRNA与各种生物学过程相关，但是大多数lncRNA的生物学功能仍然未知。学术界已发现多个与肿瘤发生发展相关的lncRNA，但目前尚没有靶向lncRNA的抗肿瘤药物上市或在临床试验中。鉴于lncRNA复杂、多样化、特异性的生物学功能特征，这一大类分子有望成为新的疾病治疗靶点库。与已知的蛋白靶点相比，lncRNA研究少，易于获得原创、高价值的靶点专利。这要求基础研发工作在特定生理或疾病状态下，从成千上万的lncRNA中准确鉴定具有核心、基础生物学意义的lncRNA，并详细解析其细胞功能与分子机制，确定其作为疾病治疗靶点的可行性与科学基础。 2.解决方案 在此前的研究中，本项目组以肿瘤体系为研究对象，开发了基于信息论的多组学数据挖掘与lncRNA功能预测方法流程。在多种癌症中鉴定了具有核心生物学功能的lncRNA。例如，首次发现一个此前从未被研究过的lncRNA对于肝癌肿瘤细胞等高增殖率细胞的核仁结构及功能至关重要。研究证明该lncRNA在肿瘤中特异性地高表达，并且对于肿瘤细胞的快速增殖不可或缺，因此项目提出以该lncRNA作为肿瘤治疗靶点，开发抗肿瘤小核酸药或小分子化学药，控制肝癌发展。 项目技术核心是在肿瘤体系中鉴定重要lncRNA的技术流程，预期产品是针对一系列lncRNA新靶点的靶向药物。 3.合作需求 1)资金需求：针对新靶点lncRNA的小核酸药临床前研发需要的资金投入，在IND申报前需约2500-5000万元人民币； 2)孵化资源：公司研发所需办公及研发场地、实验室、计算服务器、分析与测试公共实验室等； 3)团队：生物医药科技公司管理团队、核酸药临床前研发团队、商务开发与合作团队、财务、法务等支持团队； 4)CRO公司合作：小核酸序列大规模合成、敲低效率验证、动物模型、药物毒理、药代动力学、免疫原性等指标测试； 5)大型医药公司合作：商讨未来技术转让方案，利用大型医药公司临床开发资源，开展临床研发合作； 6)药物递送平台合作：针对小核酸药靶向递送需求，开展不同递送工具的合作开发； 7)临床医院合作：针对临床治疗需求，开展小规模IIT临床试验，准备IND申报； 8)基础研究合作：与lncRNA研究领域内国内外基础研究团队合作，开发新的lncRNA靶点。