我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶，同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明，CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用，对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL-4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号：2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发潜力很大。 2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年，肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

成纤维细胞生长因子(FGF)调节人体发育的过程,以旁分泌或内分泌的方式调控血管形成,损伤修复,胚胎发育和代谢调控等一系列重要生理病理过程.FGF用于烧伤创面及慢性溃疡创面治疗已经有新药上市应用.最近发现的以内分泌方式调控胆汁酸,葡萄糖和磷酸盐平衡的FGF19亚家族将拓展FGF家族的新功能.综述FGF在创伤修复,糖尿病,低磷血症等疾病治疗中的应用,以及FGF受体抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展,探讨FGF在中国的基础与应用研究进展.

项目简介 该成果在国际上首次发现并研究了一种新的人类细胞因子重组蛋白，可以用于治疗炎症和肥胖，实验室动物实验结果显示能够明显抑制急、慢性炎症；抑制肥胖、抑制脂肪肝形成、降低血糖并提高胰岛素的敏感性，动物实验结果明确。重组真核蛋白与重组原核蛋白（大肠杆菌表达）具有同样的生物学活性。这个基因的转基因老鼠未见任何异常（类似长毒实验）。希望寻求感兴趣的企业，进一步开发该项目成为我国真正的I类新的生物药。应用范围 该成果主要用于治疗溃疡性结肠炎、结肠癌；抑制肥胖和脂肪肝；抑制血糖升高。具有良好的潜在应用前景。 项目阶段 该项目目前主要进行了实验室的研究，包括细胞水平和动物实验以及作用机制研究。知识产权 已经申请3项发明专利，其中2项已授权，具有自主知识产权。合作方式 共同开发、技术转让。

蛋白质之间的相互作用对生命活动至关重要。尽管已有不少体内研究蛋白互作的方法，但由于许多蛋白互作是高度动态的，因此用传统的方法难以捕获。本研究基于“招募”和“聚集”的原理，即将“诱饵”蛋白A锚定在线粒体的外膜上，如B蛋白能与A蛋白互作，则将被“捕获”到线粒体外膜，发生富集；如C蛋白不与A蛋互作，则不会发生定位变化（图1）。文章首先用线粒体锚定（Mito-docking）的方法有效验证了G蛋白亚基γ2和β1间的互作，并进一步运用该方法研究了核转运受体（importinαisoforms）与货物蛋白（经典的核定位信号cNLS）之间的互作，揭示了核转运受体-货物蛋白的识别特异性

本发明涉及生物技术领域，具体地，本发明涉及二维培养系统在小鼠肠上皮干细胞体外培养中的应用。本发明提出了一种培养系统。该培养系统用于单层细胞培养，该培养系统包括：基质胶、N2、B27、双抗、GlutaMAX、N‑acetylcysteine、R‑spondin1以及基础培养基，其中，所述基质胶的厚度为5μm～50μm。该培养系统适用于胃肠道的表皮细胞和干细胞的单层细胞的培养，尤其适用于肠道表皮细胞和肠道干细胞的单层细胞的培养。该培养系统可以更加直观的观察胃肠道表皮细胞和干细胞的一系列生化细胞水平的变化，能很好的模拟体内肠道表皮细胞的各项指标，能更加便捷地探索外泌体、炎症因子等对小肠干细胞稳态的影响，提供低成本、高效率的筛药体系。

该成果在国际上首次发现并研究了一种新的人类细胞因子重组蛋白，可以用于治疗炎症和肥胖，实验室动物实验结果显示能够明显抑制急、慢性炎症；抑制肥胖、抑制脂肪肝形成、降低血糖并提高胰岛素的敏感性。已经申请3项发明专利其中2项已授权，具有自主知识产权。动物实验结果明确。重组真核蛋白与重组原核蛋白（大肠杆菌表达）具有同样的生物学活性。这个基因的转基因老鼠未见任何异常（类似长毒实验）。希望寻求感兴趣的企业，进一步开发该项目成为我国真正的I类新的生物药。

背景：脑脊髓损伤后轴突再生、功能恢复仍然是一个世界性的难题。脊髓损伤后代偿性轴突侧芽生长能部分恢复肢体自发性运动，但肢体技巧性运动高度依赖皮质脊髓束的完整性。前期研究发现高度选择性皮质脊髓束完全剥夺动物模型（Celsr3|Emx1小鼠）各种运动功能完全正常，提示神经网络具有很强的自发可塑性，其在运功功能的恢复中可能发挥重要的作用。

本发明涉及生物细胞系，具体公开了一种自发永生化的绵羊外周血来源细胞系及其建立方法。具体为，采集成年健康绵羊的外周血，利用人外周血淋巴细胞分离液分离细胞后，进行细胞的培养与传代，传代过程中，通过对消化步骤的优化以及对培养基的优化，获得一种均一性高的自发永生化的绵羊外周血来源细胞系，该细胞系可表达绵羊的多种先天免疫受体，可用于细胞生物学、病原与宿主相互作用的体外研究。为促进绵羊健康养殖及疫病防控提供了很好的细胞学工具，为体外研究病原与绵羊的相互作用、评估药物或生物制品对绵羊的影响，更好的服务绵羊的健康养殖。