终末分化的体细胞可以通过SCNT或者诱导性多能干细胞（iPS）技术，重编程至全/多能性的状态。与SCNT和iPS技术相比，化学小分子诱导（CiPS）仅使用化学小分子就能使普通体细胞发生重编程，逆转为多潜能干细胞。CiPS技术不仅简单，而且不受试验材料限制及不涉及伦理方面的问题，因此CiPS具有更广泛的科研、临床及育种应用价值。然而，CiPS的诱导耗时长且效率低，如何提高CiPS的诱导效率，是化学诱导细胞重编程领域亟待解决的问题之一。 本研究针对哺乳动物SCNT和CiPS介导的体细胞重编程效率低与克隆动物出生率低等关键科学问题，利用课题组在2018年自主研发的“胚胎ZGA实时监测系统”，结合siRNA-repressor和mRNA-inducer技术，对16种“合子基因组调控因子（ZGA-regulator）”进行筛选。结果发现，Dux、Dppa2和Dppa4在体细胞重编程的早期阶段发挥关键作用。如用CRISPR-Cas9敲除Dux，克隆胚胎将完全被阻断在2-细胞时期。只有在瞬间过表达Dux（tOE-Dux），使其符合内源Dux时空特性时，才能提高核移植重编程效率，我们将这种方法称为D-SCNT。此外，D-SCNT结合干扰DNA甲基化酶（si-Dnmts）能够进一步提高克隆动物的出生率。研究还发现，特异性过表达Dux可以显著提高CiPS的细胞重编程效率和提高干细胞的多能性，并对相关机制做了阐释。 该研究首次揭示了ZGA调控因子Dux在体细胞重编程中的作用机制，时空特异性过表达Dux可大幅度提高克隆效率和化学小分子诱导多能干细胞的建系效率，为干细胞的再生医学与生物工程应用提供了新的途径。

成果背景：国家从2011年“十二五”将细胞治疗列为重要发展和重点支持产业以来，细胞临床应用和细 胞药物研发迎来了快速发展时期； 2016年“十三五”规划和《细胞制品指导原则》更是明确了：1. 细胞治疗要构建专业化服务平台；2. 加速细胞等生物新药创新和产业化。再到2017年“十三五”生物技术创新专项规划明确将生物医药作为重点支持领域：1. 加强免疫细胞治疗原创性研究及临床转化；2. 重点加强干细胞的应用基础研究和临床转化研究，引导规范化临床应用。目前，全球已有16个干细胞药物获批上市，适应症涉及多种难治性疾病。然而，我国目前尚未有干细胞药物问世，市场需求空间极大。团队（公司）介绍：团队由四川大学华西医院相关直属机构联合发起设立，专注于细胞药物研发、疾病治疗和医学美容等领域的转化、应用、技术开发。团队基于四川大学华西医院相关工程实验室和研究中心的研究成果，坚持以专业技术研发为导向，生产制备规范化为基础、质量检测标准化为准则，专注研究、创新技术、完善服务，致力于打造国内细胞技术领域的一流品牌，为细胞技术行业树立新标准，引领国际细胞行业。团队权威专家：重点项目首席科学家1人；“长江学者”特聘/讲座教授 1人；国家杰出青年基金获得者 1人；国家优秀青年基金获得者 1人；“973计划”首席科学家2人；青年“863计划”首席科学家1人；国家“千人计划” 1人；国家“千人计划”青年项目 1人获得成果：目前项目正在寻求股权投资，有意向者可联系科转云平台获取详细商业计划书，进行沟通对接！

本项目属于医学应用基础研究领域。以儿童最常见的急性淋巴细胞白血病（acute lymphooblastic leukemia，ALL）和淋巴瘤为研究对象，从临床现象发现，到分子机制研究，全面深入地探讨了糖皮质激素（glucocorticoid, GC）耐药的机制和逆转。GC耐药直接影响了淋巴造血系统肿瘤患者的预后。 该项目在国内率先提出NPM-ALK融合激酶能激活mTOR信号通路（中华血液杂志, 2008）；在国内外率先提出ALK激酶能够通过激活下游的mTOR激酶介导的信号通路诱导淋巴细胞对GC产生耐药性（Leukemia,2008）；在国内首先提出mTOR信号通路的活化是儿童ALL对GC 耐药的主要原因之一，临床上使用mTOR激酶抑制剂能够逆转GC耐药，提示mTOR激酶抑制剂能够成为有效的治疗晚期难治性淋巴系统肿瘤的药物，这对于进一步提高淋巴造血肿瘤的疗效具有极为重要的理论意义和临床应用前景。 本项目在2006年到2011年期间已在国内外学术刊物发表论文9篇，经科技查新，9篇论文总引用频次42次。其中英文论文4篇SCI收录3篇，SCI引用频次36次，其中1篇被引22次，1篇被引14次，中文论文5篇共被引6次。研究结果多次参与国际及全国性学术会议交流，并获得国家自然科学基金面上项目资助1项，四川省应用基础项目资助1项。本项目的研究促进了学科的建设和人才培养，已培养博士、硕士研究生共10余名。

本发明物理法细胞破碎的微结构装置的结构为：氮气输入管道、细胞悬浮液输入管道、破碎腔室以及破碎板。采用有机聚合物模塑法加工出破碎腔室及其相连的流道，然后用热键合实现破碎腔室的封接，其他部分可用焊接的方法实现连接。细胞破碎系统利用物理碰撞的方法使细胞发生破裂，提取细胞中目标成分进行下一步实验。细胞悬浮液以喷雾状通过管道出口，喷雾颗粒的粒径大约为5微米。高速载气氮气流速为200?300m/s，将喷雾状微粒子送入破碎腔室，高速撞击破碎板，得以破碎。然后在破碎腔室中收集细胞残留物并从出口输出进行后续微流控实验。

Lgr5是Wnt信号通路的下游靶基因，在耳蜗中Lgr5阳性细胞具有内耳干细胞的特性，激活Wnt信号可以促进Lgr5阳性内耳干细胞的增殖，部分增殖后的Lgr5阳性细胞也可以分化成毛细胞。这暗示了可能通过 Wnt和 Notch，Shh，Hippo，等多种信号通路的协同调控来促进Lgr5阳性内耳干细胞增殖分化为具有功能的毛细胞，从而恢复听力。本项目研究在小鼠毛细胞损伤模型中通过Wnt，Notch，Shh，Hippo等多种信号通路的协同调控，促进Lgr5阳性内耳干细胞增殖分化为具有功能的毛细胞。

产品详细介绍 氙灯耐气候试验箱|氙灯试验箱|氙灯老化试验箱 产品名称：氙灯耐气候试验箱|氙灯试验箱|氙灯老化试验箱 产品售价： 请咨询 产品规格：SN-900 产品备注：SN型氙灯试验箱采用能摸拟全阳光光谱的氙弧灯来再现不同环境下存在的破坏性光波，可以为科研、产品开发和质量控制提供相应的环境模拟和加速试验。 SN型氙灯试验箱可用于新材料的选择、改进现有材料或评估材料组成变化后耐用性的变化试验，可以很好的模拟在不同环境条件下，材料暴露在阳光下所产生的变化。 氙灯耐气候试验箱    说明： ■ 氙灯耐气候试验箱产品用途  SN型氙灯试验箱采用能摸拟全阳光光谱的氙弧灯来再现不同环境下存在的破坏性光波，可以为科研、产品开发和质量控制提供相应的环境模拟和加速试验。 SN型氙灯试验箱可用于新材料的选择、改进现有材料或评估材料组成变化后耐用性的变化试验，可以很好的模拟在不同环境条件下，材料暴露在阳光下所产生的变化。 ■ 氙灯耐气候试验箱产品功能   全光谱氙灯。 多种供选择的过滤系统。 水喷淋功能。 相对湿度控制。 试验箱空气温度控制系统。 不规则形状的样品固定架。 价廉物美的氙弧灯管。 安装容易使用方便并且基本上不需要日常维护的特点。 氙弧灯管的使用寿命取决于所使用的辐射照度水平，一般灯管的寿命为1600小时。灯管更换方便快捷，长效的过滤器为保持所需的光谱提供保障。 ■ 氙灯耐气候试验箱符合标准   GB/T2423.24-1995 GB/T16422.2 GB9344 GB/T1865-97   氙灯耐气候试验箱规格与技术参数 型号 SN-900 工作室尺寸D×W×H 950×950×850 性能指标 温度范围 RT＋10℃～80℃ 湿度范围 65～98％R.H 降雨时间 1～9999分钟，可调 降雨周期 1～240分钟，间隔（断）可调 光谱波长 290nm～800nm 氙灯功率 1KW、6KW（寿命：1600小时） 温湿度运行控制系统 时间控制器 进口可编程时间电脑集成控制器（金钟默勒） 精度范围 设定精度：温度±0.1℃、湿度±1％R.H，指示精度：温度±0.1℃、湿度±1％R.H 温湿度传感器 铂金电阻.PT100Ω/MV 加热系统 全独立系统，镍铬合金电加热式加热器 加湿系统 外置隔离式，全不锈钢浅表面蒸发式加湿器 黑板温度 双金属黑板温度计 供水系统 加湿供水采用自动控制.氙灯冷却循环用水 温度控制器 进口微电脑温湿度集成控制器 循环系统 耐温低噪音空调型电机.多叶式离心风轮 使用材料 外箱材质 优质碳素钢板，磷化静电喷塑处理/SUS304不锈钢雾面线条发纹处理 内箱材质 SUS304优质不锈钢光板 样品架材质 SUS304优质不锈钢条 门框隔热 耐高低温老化硅橡胶门密封条 标准配置 防辐射玻璃视窗1套、动态试品架1个、氙灯灯管2只 安全保护 漏电、短路、超温、缺水、电机过热、过电流保护/控制器停电记忆 电源电压 AC380V±10％ 50±0.5Hz 三相五线制 使用环境温度 5℃～＋30℃ ≤85％R.H

邓宏魁研究团队开创性地建立了化学小分子诱导细胞重编程的新体系，提供了细胞命运调控的新手段，突破了功能细胞制备的关键瓶颈，为再生医学治疗重大疾病开辟了新的理想途径，是我国在该领域前沿的标志性重大成果。

利用工程化红细胞治疗痛风 痛风是成年人中最常见的炎性关节炎，其患病率逐年升高，与生活方式、药物使用、肥胖、性别等有关，目前已成为仅次于糖尿病的第二大代谢疾病，对社会造成巨大的经济负担。痛风在全球范围内的患病率为1％~4％，其中中国大陆的平均患病率约为1.1%，台湾地区更为普遍，发病率高于8%。 痛风是由于体内尿酸单钠晶体（monosodium urate, MSU）的长期积累沉积于组织中形成MSU晶体并引起严重的炎症反应。高尿酸是痛风发展的最强单一危险因素，在痛风患者中，血清尿酸（uric acid, UA）水平普遍超过 0.41 mmol /L。除此之外，痛风发展还与免疫系统有关，包括许多可溶性因子如促炎性细胞因子，脂质介质和补体都与痛风发展有关。 目前，临床上的治疗痛风的药物仍比较匮乏，尤其是后期慢性痛风。不管是传统疗法如一些抗炎药，还是外源性尿酸氧化酶（urate oxidase, UOX），都有各自的问题，无法满足痛风患者的需求，导致病情恶化，严重影响患者的生活质量。因此，亟需开发针对痛风的更为高效安全的治疗方法。 红细胞膜表面无任何尿酸通道蛋白，故要真正实现工程化红细胞代谢尿酸的效果，需选择合适的尿酸通道蛋白。人体中2/3的尿酸盐由肾脏排泄，由于尿酸的排泄量比肾小球的过滤量少，因此尿酸向血液中的重吸收占主导。尿酸通道蛋白（urate transporter, URAT1）是一种尿酸盐阴离子交换剂，可以从尿腔中重吸收尿酸盐。我们将利用我们的体外红系分化平台，通过基因改造上游红系祖细胞使其同时表达人URAT1和黄曲霉（Aspergillus flavus）UOX，随后诱导体外红系分化，最终得到携带有URAT1和UOX的成熟红细胞。这种红细胞可将尿酸盐经由URAT1吸收进入到细胞内并由细胞内UOX代谢，长期在循环系统中清除过饱和的尿酸盐，从而实现治疗效果。 我们将测试利用痛风患者外周血单个核细胞进行体外分化的能力，制备工程化红细胞，同时测试工程化红细胞体外代谢尿酸盐的能力。同时建立瞬时诱导的高尿酸动物模型，用于评估工程化红细胞的体内疗效。 利用工程化红细胞治疗宫颈癌 宫颈癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，在全球妇女恶性肿瘤的发病率与致死率均列第4位。据世界卫生组织（WHO）发布的全球癌症流行病学统计报告显示，2020年全球大约有60万宫颈癌新发病例，34万宫颈癌死亡病例。2020年中国新发病例11万，约占世界宫颈癌新发病例的18.3%。 E6/E7蛋白是宫颈癌最主要的致癌蛋白，在宫颈癌及癌前病变的组织中持续表达，不会因抗原丢失而产生免疫逃逸，在正常组织中不表达，因此以E6/E7蛋白为靶点靶向宫颈癌细胞，可特异性杀灭肿瘤细胞。治疗性HPV16疫苗相对于传统治疗的优势及其已经表现出的良好的疗效，但是多肽、RNA、DNA治疗性疫苗在体内易被降解，半衰期短，诱导免疫应答的效率有待提高，如何增强新生抗原治疗性疫苗的免疫应答效率是亟待解决的重要课题。基于红细胞（RBCs）的新型药物载体系统具有其他传统药物载体不可比拟的优势，近年来倍受关注。 利用我们的天然红细胞工程化改造平台，可稳定实现来源于外周血的红细胞改造（改造效率＞90%），使其表面带上肿瘤特异性抗原-MHC1蛋白；病人外周血样的改造效率与健康人相当（图2）。进一步我们将测试其在体外免疫激活病人HPV16+宫颈癌患者外周血T细胞的效应，以及经过刺激后T细胞的特异性肿瘤杀伤能力。同时建立HPV16荷瘤小鼠模型，评估工程化红细胞在成瘤小鼠中的体内疗效。

近日，上海大学的赵春华教授团队在中国科学院科技论文预发布平台ChinaXiv发表重要工作，在7名新冠肺炎患者中进行临床实验，发现间充质干细胞移植疗法能迅速、显著改善重症及危重症患者的预后，有效规避细胞因子风暴，且无明显副作用，为新冠肺炎患者的临床治疗提出新思路。目前认为，由于ACE2受体在肺泡2型细胞、血管内皮细胞等高度、广泛表达，因此新冠病毒一旦入侵人体即迅速扩散，并容易过度刺激免疫系统，产生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，进而触发细胞因子风暴甚至导致死亡。最近发表在柳叶刀上的研究也显示，重症监护室中的新冠肺炎重症患者血浆细胞因子水平显著升高，提示细胞因子风暴在新冠病毒致死过程中扮演的重要角色。针对这种情况，临床采用激素治疗抑制细胞因子的产生；采用非载体抗炎药和大剂量维生素C降低炎症反应的程度；或直接采用IL-6等细胞因子的单克隆抗体，减弱免疫系统的攻击性。但是这些手段主要针对免疫反应的下游，作用较为片面，免疫调节作用不强。因此，研究者将目光转向间充质干细胞（MSCs）移植：这是一项成熟可靠的技术，已在移植排异和系统性红斑狼疮等免疫介导的炎症疾病治疗中得到广泛应用。间充质干细胞存在于骨髓、器官间质等结缔组织中，具有极强的分化能力；可通过干扰抗原提呈细胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴细胞的增殖、诱导活化T细胞凋亡和影响树突状细胞的风化，进而起到免疫调节和免疫抑制作用。在2020年1月23日至2月16日期间，研究者共征集了首都医科大学附属北京安佑医院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重症患者、4名重症患者和2名轻症患者，探究间充质干细胞移植后14天内，患者的免疫系统和炎症系统功能变化，以及副作用的发生情况。新冠肺炎患者移植时间轴1. 无显著不良反应间充质干细胞移植前，患者存在高烧（38.5°C±0.5°C）、虚弱、呼吸急促和低氧饱和度的症状；移植后2?4天，所有患者的所有症状均消失，安静时血氧饱和度上升至95％以上。此外，移植后两小时内未观察到急性过敏反应，此后也未出现迟发性超敏反应或继发感染，初步证明该疗法的安全性。2. 迅速显著改善患者临床症状和生化指标研究中1例危重症患者存在高血压史，一度达到3级高血压，1月31日接受间充质干细胞移植，疗效尤其显著。其直接效应表现在：移植后2周内，血浆淋巴细胞水平明显下降，血浆C反应蛋白水平从105.5 g/L（2月1日达峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢复到10.1 g/L，表明炎症反应迅速缓解；在不额外吸氧的情况下，血氧饱和度从89%升高至98%，表明肺泡换气功能基本恢复。间充质干细胞移植有效阻止免疫系统对器官的攻击。2月1日，患者血浆天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶活性和肌红蛋白分别激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝脏和心脏遭受严重损害；但这些功能性生化指标的水平均在移植后2?4天降至正常参考值，2月13日恢复至正常水平，分别为19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。另外，MSC移植能显著加快治疗进程。移植后4天，新冠肺炎危重症患者呼吸频率降至正常范围、发烧和呼吸急促等症状消失。移植后9天，胸部CT成像显示毛玻璃样混浊和肺炎浸润已大大减少。危重患者肺部影像学显示症状改善3. 有效规避细胞因子风暴研究者通过质谱流式分析发现间充质干细胞移植后，导致细胞因子风暴的元凶——过度活化的免疫细胞CXCR3 + CD4 + T细胞、CXCR3 + CD8 + T细胞和CXCR3 + NK细胞在3-6天内消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid调控的树突状细胞数量急剧增加。另外，与安慰剂对照组相比，MSC治疗组的TNF-α水平显着降低而IL-10水平升高。以上结果在重症患者中尤其显著。轻症和危重症患者外周血细胞分析4. 间充质干细胞本身不会感染新冠病毒研究者对患者体内移植的间充质干细胞作RNA测序，发现其不表达新冠病毒受体ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和营养因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表达，进一步证明了其免疫调节和保护功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表达，提示MSC后续分化为新冠病毒易感的肺泡2型细胞的潜在可能性。 移植患者血浆细胞因子的改变本研究为新冠肺炎重症患者提出了除激素治疗、抗炎治疗以外的新思路，运用成熟的间充质干细胞移植技术有效规避细胞因子风暴，大大减少副作用，并显著促进治疗的进展。该方法的安全可靠性已经临床实践检验，为降低新冠重症、危重症患者的死亡率提供新的希望！参考文献：Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. ChinaXiv. 28 Feb, 2020.张礼翼，等. 间充质干细胞在器官移植中发挥免疫抑制作用及机制探讨的研究进展. 器官移植. 2019.点击查看原文

在人体正常的心血管系统的腔室，心脏瓣膜和血管内壁覆盖着一层由内皮细胞构成的完整内膜。以往认为,内皮细胞(Endothelial cells，简称EC)只是为心血管系统血液接触面提供一个光滑的内表面，是血管内外物质交换的机械屏障。近来人们发现内皮细胞可以合成和分泌多种活性介质，参与免疫、凝血和纤溶过程的调节，是机体十分重要的内分泌细胞。 在体内的EC总是处于血流动力学的环境中。血流影响EC的主要因素中，以往的研究主要是集中的切应力(Shear stress)。事实上，除切应力外，EC还受到垂直于流动方向的正应力(即血压)的作用，我们发现，正常人体内的正应力15996/10664Pa(120/80mmHg)是切应力2Pa数值的5300-8000倍。显然正应力是影响EC的一个不容忽视的因素，所以在本装置设计中加以了考虑。     本课题应用流体力学及血流动力学理论和计算方法，设计了可精确控制切应力水平、正应力水平的模拟在体血流动力学环境的层流流动装置。 为更接近人体内血流环境，本装置采用脉动泵—蓄能器—后负载系统以模拟血管中的脉动流。 主要指标和参数 1.模拟正应力：收缩压：120～180mmHg；舒张压：60～120mmHg。 2.模拟切应力：1～300dynes/cm2 3.脉动频率范围：60～120次/分 4.流量范围：20～600ml/min。