发现一种已于临床应用多年专门对付幽门螺旋菌治疗胃溃疡、含有金属铋的抗菌药物 （枸橼酸铋钾Colloidal Bismuth Subcitrate CBS），能有效“驯化”抑制一些死亡率极高、具多重耐药性超级细菌的活跃性，并能延缓细菌耐药性的产生，让现有抗生素的使用周期大为延长，可对付包括会引发出血性腹泻、败血症、脑膜炎和多发性脓肿等严重感染的耐碳青酶烯类肠杆菌（CRE）和耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌（CRKP）等。 耐碳青酶烯类肠杆菌（CRE）被世界卫生组织评为当今全球最高危的三类超级细菌之一，是一类对几乎全部的抗生素都具有耐药性的超级细菌，经人对人的传染性非常高。据美国CDC的数据，受到CRE感染并发展为血液感染的病人致死率可高达50%。NDM-1（New Delhi Metallo-β-lactamase 1）是一种导致CRE超级细菌形成的重要耐药因子，携带NDM-1的超级细菌感染控制难度大，死亡率高，对公众健康造成极大的威胁，有机会引发抗生素时代的终结从而使人类进入后抗生素时代。科学家已在除南极洲外逾70个国家和地区发现携带NDM-1的致病菌。 该研究团队发现含铋化合物可成为一类对付NDM-1的强力抑制剂。团队通过对港大余雷觉云感染及传染病中心总监何栢良医生在香港采集的NDM-1耐药大肠杆菌（简称NDM-HK）的一系列研究发现，在现有的抗生素疗法中加入含铋的抗菌药，携带NDM-1的超级细菌会逐渐被“驯化”，以常用的碳青霉烯类抗生素便能将这类细菌轻易杀死。 尤为重要的是，利用这种全新的联合疗法能把现有抗生素的用量减少近九成，并在较长时间内遏止NDM-1耐药性的进一步增强，从而使现有抗生素的使用寿命得以大为延长。研究团队在小鼠感染细菌模型中，使用含CBS的联合疗法能显著延长被NDM-1细菌系统性感染小鼠的存活时间，将小鼠的最终成活率提升25个百分点以上。目前研究团队将继续优化 CBS 的应用范围, 正实验超级细菌尿道感染等动物模型，以期更广泛对抗一系列的恶菌感染。

细菌群体感应抑制剂是李红玉教授团队以嗜酸硫杆菌为研究材料，研发的一种可通过阻断细菌生物膜的形成从而显著降低细菌耐药性的群体感应抑制剂。细菌生物膜是大量细菌通过信号分子交流从而诱导特定基因表达凝聚成的具有高度抵抗力的结构性细菌群落，坚实稳定、不易破坏，抗生素等物质难以贯穿从而使得药物没有作用。该团队研发出的群体感应抑制剂是一种信号分子调节剂，在不影响细菌正常生长的前提下，可抑制细菌的交流从而阻止了细菌生物膜的形成（图 1），降低了细菌的抵抗力，从而降低其耐药性。该产品拥有国家发明专利，具有自主知识产权

成果描述：项目针对猪鸡病原菌耐药性导致细菌病难防控、用药量大、产品药残的关键技术难题，取得了重大理论和方法创新成果。 项目揭示了我国近12年猪鸡病原细菌耐药性变化规律，建立菌种库和耐药数据库，创立了5种细菌耐药基因分子检测新方法；改进了7种动物专用抗生素及其制剂的生产工艺和质量；创制了非生素免疫增强剂4种。获国家2类新兽证书6个，3类2个。获国家发明专利12项，实用新型专利1项。主编参编专著6部，发表论文123篇，包括本专业权威SCI论文AAC(IF:4.672)，JAC(IF:4.659)等35篇。成果应用使猪鸡抗生素用量减少30%-70%，细菌病降低50%，节省用药成本30%，为有效控制猪鸡细菌感染及耐药，减少抗生素使用，保障公共卫生和食品安全提供了新的理论和技术。市场前景分析：应用领域：本项目的应用领域主要为兽药、疫苗生产企业以及大中型猪鸡养殖生产企业。可共同企业合作开发新型兽药、生物制品等，同时也可为大中型猪鸡养殖生产企业提供技术支撑，有效降低抗生素的使用，保障产品安全，打造高品质放心品牌。市场需求：猪鸡细菌性疾病严重危害公共卫生和食品安全，如猪链球菌、猪鸡沙门氏菌引起人感染发病的公共卫生事件。在规模化养殖条件下，细菌性疾病呈多发趋势如大肠杆菌等，畜禽因细菌性疾病致死或生产性能下降等造成全国年直接经济损失400亿元（畜牧业年鉴2010）。病原细菌产生耐药性是致细菌疾病难控治、用药量大（每年畜禽抗生素原料药用量多达10万吨）、产品药残高的关键技术难题，如近年来出现耐多种抗生素的结核杆菌、金黄葡萄球菌、大肠杆菌等“超级耐药菌”，引起了极大关注。本项目通过产学研结合12年联合攻关，创立了细菌耐药基因的分子检测新方法，揭示了细菌耐药性变化规律，创新了耐药性控制理论和应用技术，并在安全高效新兽药研发中得到广泛应用（图1），可为保障我国猪鸡养殖健康、公共卫生和产品安全提供了有力的科技支撑，其市场需求极大。与同类成果相比的优势分析：“该项目已在国内多个省市规模化猪场，鸡场、示范区、饲料厂、兽药厂等进行了推广应用，成果应用效益显著。研究成果丰富了病原菌耐药基因的基础理论研究，为病原菌的耐药性分子检测和监测提供了新的技术手段，项目选题技术路线合理，研究手段先进，数据可靠，结果可信，具有先进性、创新性和实用性的特点。其成果总体水平居国内领先、国际先进，部分成果处于国际领先水平”。

细菌中质粒的携带数量以及多样性随时间显著增加，而多种质粒在基因组中与耐药基因存在显著相关性，是介导重要耐药基因传播频率增加的主要载体，表明质粒多样性是加速重要耐药基因传播频率增高的重要原因。

一种可显著增强抗生素抗菌活性并逆转多重耐药性革兰氏阴性菌的耐药表型的大分子化合物。该大分子化合物是由胍基官能团修饰的聚碳酸酯（pEt_20），具有优异的生物安全性和广谱杀菌功能(Nature Communications 2018, 9, 917)。在前期研究工作的基础上，团队进一步发现此类大分子能够在不破坏细菌细胞膜的情况下与胞内的蛋白质和核酸结合，于是提出将其与抗生素联用，以克服细菌的抗生素耐药性。研究发现pEt_20能够使得多种不同类型的抗生素（包括阿奇霉素、庆大霉素、亚胺培南、四环素、多粘菌素等）对多重耐药性革兰氏阴性菌（鲍曼不动杆菌）的最低抑菌浓度（MIC）从耐药范围降到敏感范围，表明pEt_20能够逆转细菌对多种不同类型抗生素的耐药表型。  pEt_20不仅能够提高传统针对革兰氏阴性菌的抗生素对耐药菌的抗菌活性，而且还能够极大程度地提高抗肺结核药物利福平和抗风湿类药物金诺芬这两种原本并不用于治疗革兰氏阴性菌感染的药物的抗菌功能。研究表明在与pEt_20联用后，这两种药物的MIC均降低了511倍。更为重要的是，pEt_20能够逆转鲍曼不动杆菌对利福平的耐药性，降低利福平对其耐药菌的MIC和MBC（最低杀菌浓度）分别高达2.5×105倍和4095倍。研究团队进一步利用多重耐药性鲍曼不动杆菌引起的小鼠血液感染模型证明了这种联合疗法的有效性，极大程度地提高了感染小鼠的生存率并降低了血液内的细菌浓度。而且体内实验也表明该药物组合在有效杀菌浓度的剂量下并不会产生系统毒性。此项研究为多重耐药性革兰氏阴性菌感染提供了新的治疗思路。

本发明涉及到一种多重PCR-反向斑点杂交技术检测结核分枝杆菌耐药性的方法,即是一种基于多重PCR的反向斑点杂交技术检测结核分枝杆菌耐药性的方法,包括了引物的设计、探针的设计、杂交试验、结果判定,能够同时检测结核分枝杆菌对RIF、INH和EMB三种药的耐药性,大大缩短了检测的时间,结果可靠。

近年来，滥用抗生素产生的耐药性问题日益严重，对人类疾病造成了巨大的威胁。寻找新的可替代抗生素的新药迫在眉睫。抗菌肽（Antimicrobial peptides），是生物体经诱导产生的一类具有抗菌活性的小分子多肽，来源广泛，其分子量小，大约在 3~6 kD 之间，有耐热、 耐酸性强，水溶性好，快速的杀菌能力等特点（Hancock REW，Scott MG. Proc Natl AcadSci USA，2000，97（16）：8856~ 8861）。抗菌肽的抗菌机制不同于普通抗生素，抗菌机制一般包括①

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据统计，全球每年乳腺癌 的发病人数约有 120 万人，约 50 万人死于乳腺癌。乳腺癌属全身性 疾病，综合治疗非常关键，其中化疗是不可替代的重要手段之一。然 而多药耐药常导致治疗失败及后期肿瘤的复发和转移，严重威胁患者 生存。肿瘤细胞在化疗中产生的耐药性常表现为多药耐药，即同时对 多种结构和作用机制不同的化疗药物产生交叉耐药的现象，它是化疗 失败的主要原因。近年来，肿瘤耐药细胞株已成

该研究首次通过化学全合成以及天然产物分离获得了一类对于促进铜绿假单胞菌生长和耐药至关重要的天然产物分子 pseudopaline ，并且确定了 pseudopaline 相对和绝对立体构型。在此基础之上，雷晓光课题组初步探索了 pseudopaline 的生物活性，证明该分子是一类广谱的金属离子螯合剂， 可以促进铜绿假单胞菌对二价金属离子的转运、吸收，从而促进该细菌生长和产生耐药性。 最后，雷晓光课题组还合成了 pseudopaline- 荧光素的偶联体，证明了该偶联体可以被有效地转运进入铜绿假单胞菌，从而 验证了利用该天然产物开发新一代抗生素、例如 新型“特洛伊木马”类型的 pseudopaline- 抗生素偶联 体，帮助克服耐药机制的可行性。

EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的肿瘤靶点，与多种恶性肿瘤的发生和发展有关。西妥昔单抗作为靶向EGFR的单克隆抗体药物在转移性结直肠癌的治疗中具有重要地位，其安全性和有效性已在临床上得到广泛验证，已从三线治疗药物跃居至一线治疗药物。 然而，在用药过程中EGFR胞外区耐药点突变的产生大大限制了西妥昔单抗的疗效，其中一些高频点突变如S492R、G465R可使西妥昔单抗完全失去结合EGFR的能力，患者用药后获益大打折扣。当前临床上仍缺乏有效的抗体新药应对EGFR胞外区点突变介导的西妥昔单抗耐药问题。 因此，探索高效率的抗体药物开发策略用于开发能够有效逆转EGFR胞外区点突变耐药的抗体新药，并应对临床上越发频现的因靶标受体发生点突变而导致的耐药是迫切需要解决的临床问题。 研究团队针对行业痛点开发了计算机辅助设计的抗体快速定向进化技术，发现西妥昔单抗可变区上的一个或两个点突变即可逆转多种EGFR的获得性点突变耐药，西妥昔单抗突变体可完全恢复对耐药点突变受体的结合能力，同时保留原有抗体的其他生物学功能（如CDC、ADCC），从而以最小改动最大限度保留了抗体突变体的成药性。该技术为临床上获得性点突变耐药提供了高效率解决方案，可极大加快抗体新药研发进程。