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关于蛋白质机器动力学的研究
泛素-蛋白酶体体系(Ubiquitin-Proteasome System,简称UPS)是细胞内最重要的蛋白质降解通路,对维持生物体内蛋白质的浓度平衡,以及对调控蛋白、错误折叠或受到损伤的蛋白的快速降解起着至关重要的作用,参与了细胞周期、基因表达调控等多种细胞进程,由UPS失常引发的蛋白质新陈代谢异常与众多人类重大疾病直接相关。2004年,Aaron Ciechanover, Irwin Rose和Avram Hershko三位科学家被授予了诺贝尔化学奖,以表彰他们对该降解通路的发现。UPS中蛋白酶体是细胞中最基本的、最重要的不可或缺的、最为复杂的大型全酶超分子复合机器之一,人源蛋白酶体全酶包含至少33种不同的亚基,总原子质量约为2.5MDa。美国FDA批准的多种治疗癌症的药物分子即以蛋白酶体为直接靶标。近年来,随着冷冻电镜技术的发展和应用,人们对这一大分子机器的结构和功能研究得以不断深入。2016年,毛有东课题组与合作者报道了人源蛋白酶体基态的3.6Å冷冻电镜结构及其他三个亚纳米分辨构象,并首次发现一个亚稳态构象的核心颗粒(Core Particle,简称CP)底物转运通道处于开放状态(见PNAS 2016, 113: 12991-12996)。2018年4月,该课题组又报道了6个ATPγS结合状态下的26S动态结构,包括三个CP开放态对应的亚稳简并态近原子分辨(4~5Å)结构(见Nature Communications 2018, 9: 1360)。尽管这些工作揭示了蛋白酶体的基本架构和内在运动行为,但由于缺乏蛋白酶体与底物之间的相互作用,人们对于蛋白酶体如何实现底物降解的原子水平工作机制仍一无所知。此外,尽管冷冻电镜技术近年来广泛应用于分析具有动态特征的蛋白复合体结构和平衡态构象,但对其中间态结构和非平衡构象分析的分辨率水平往往局限在4~6埃或更低,离真正的全原子水平动力学分析还有相当一段距离。 为了真正实现原子水平的蛋白酶体底物降解动态过程的冷冻电镜三维重建和动力学表征,毛有东课题组攻克了两大技术难题。其一,如何在蛋白酶体完成底物降解之前抓到它的所有可能的中间态构象?课题组发展了一种新颖的核酸置换法,利用ATPγS降低AAA-ATPase激酶水解活性的特点,在底物降解中间过程,通过将ATP快速置换成ATPγS,结合快速冷冻的优势,从而扑捉到蛋白酶体在底物降解过程的中间态。其二,如何在从冷冻电镜数据中分析出更多构象的同时,还把分辨率做到3埃甚至更好?课题组通过多年持续努力,发展了多种基于人工智能和机器学习的冷冻电镜图像聚类的新型算法,并针对蛋白酶体的动力学特征,设计了一套极其有效的整合了多种算法的多构象分类流程。通过这两套技术方案的完美结合,课题组成功解析了人源蛋白酶体在降解底物过程中的七种不同的、但差别甚微的、高分辨原子水平的天然态构象(Native states),完整展示了蛋白酶体从泛素结合到去泛素化,再到底物转运的动态过程。与同期在Science上发表的与底物结合的酵母蛋白酶体的4.2-4.7埃冷冻电镜结构(Science doi: 10.1126/science.aav0725,来自加州伯克利分校和Scripps研究所)相比,该Nature论文不仅总构象数量多一倍,全部构象分辨率还高1-2埃。由于Science论文采用了抑制Rpn11去泛素活性的策略,其非天然态结构中底物并不能真正自由转运,所推测的机理仅限于底物转运这一步,对于其他三大Nature论文所回答重要问题均无法给出答案。这体现了该Nature论文不仅在实验方法的原创性上和数据分析水平和质量上,更在科学发现和问题探究的深度和广度上大幅超越了来自Science的竞争性论文。图一 七个利用冷冻电镜解析的精细原子结构完整揭示了从泛素识别、去泛素化反应、转运启动和持续降解的核心功能动态过程。 作为整个蛋白酶体的动力来源与运转核心,AAA-ATPase激酶分子马达展现出了三种不同的核苷酸水解协作模式,6个ATPase亚基协调工作,交替与底物发生相互作用。在去泛素化过程(EB态)中,处于对立位置的两个ATPase亚基Rpt2与Rpt4水解ATP,而Rpt5与Rpt6则释放ADP,ATPase内的底物转运通道被打开,使得底物可以进入轴心通道;与此同时,去泛素化酶Rpn11亚基与泛素及底物发生相互作用,执行其作为去泛素化酶的功能;在转运起始过程(EC态)中,相邻的两个ATPase亚基Rpt1与Rpt5会同时水解ATP,调控颗粒(Regulatory Particle,简称RP)发生大规模转动并释放泛素;在底物去折叠与转运过程(ED态)中,三个相邻的ATPase亚基会分别同步进行ATP的结合、ADP的释放与ATP的水解,这一过程会单向传递下去,将ATP水解释放的化学能转换为机械能,使得相应的ATPase亚基发生刚体转动,推动底物的去折叠和单向输运,同时CP的转运通道入口打开,底物被送入通道中进行降解。这些研究结果为几十年来对蛋白酶体功能的研究提供了宝贵的第一手原子结构和动力学信息,对于理解生物体内蛋白质的降解过程和一系列负责物质输运的ATPase马达分子的一般工作原理具有极为重要的科学意义。
北京大学 2021-04-11
基于AI 机器学习的影像组学模型研究
2019年12月以来,由SARS-CoV-2病毒感染导致的新型冠状病毒疾病(COVID-19)在全球开始蔓延。报道显示,SARS-CoV-2感染患者的中位住院时间为10天,而武汉患者在发病10天后症状有可能加重。因此,住院时间是COVID-19临床预后的重要指标之一。 目前,CT影像学已成为COVID-19肺炎的诊断和监测工具,主要表现为磨玻璃影、实变及混合密度影。然而,现阶段的影像学研究主要集中于对病灶的定性和半定量描述,缺乏对病灶的全定量分析。因此,基于前期提出的CT定量监测COVID-19肺炎病程,团队假设在CT病灶背后的高通量影像特征“隐藏”了患者预后转归的“秘密”。 本研究纳入了兰州、安康、丽水、镇江、临夏5家新冠肺炎定点医院,自2020年1月23日到2月8日期间住院患者的临床资料和首次CT资料,所有患者经RT-PCR证实SARS-CoV-2病毒感染。至2月20日,研究共纳入31例治愈出院的患者(排除14例未出院患者和7例首次CT检查无肺炎表现患者),并将10天作为住院时长的二分类阈值。基于有限的样本量,团队将4个中心作为训练队列,另外一个中心作为验证队列。通过自动分割肺叶和半自动分割病灶,31名患者中累计分割出72个病灶。在对病灶图像预处理后,提取影像组学特征并筛选。为了研究影像组学特征的稳定性,团队使用了Logistics回归模型和随机森林模型对筛选的特征分别进行建模和验证。​结果发现,6个筛选出的二阶特征在两种不同分类器中均表现出良好的预测价值。在外部测试队列中,Logistics回归模型的AUC为0·97(95%CI 0·83-1·0), 敏感性 1·0, 特异性0·89;随机森林模型的AUC为0·92 (95%CI 0·67-1·0),敏感性 0·75, 特异性1·0。随后,研究又纳入了2月20日-28日新出院的6名患者,利用已建立的影像组学模型可以正确预测所有6名患者的住院时间。 
东南大学 2021-04-10
自动化机器学习算法研究与系统实现
研究目的和意义机器学习和人工智能已成为当今最热门的技术之一。2017年,国务院印发了《新一代人工智能发展规划》,正式将人工智能作为国家重要发展战略之一。人工智能已经成为信息技术时代的又一波浪潮。在这波浪潮的推动下,互联网行业、金融行业、传统制造业、政务民生、公安警务等各行各业都在积极向人工智能领域转型升级,利用人工智能先进技术提升智能分析和辅助决策能力,
南京大学 2021-04-14
AI机器学习技术加速功能新材料的研发
1.痛点问题 新材料的设计与研发往往面临挑战:急需的新材料难以快速筛选设计,而设计出的新材料又难以找到高效且低成本的合成配方,拥有合成配方的新材料又会面临规模化的长周期探索。根据国家工业和信息化部对30余家大型骨干企业调查结果显示,130种关键材料中,有32%国内完全空白、54%虽能生产,但性能稳定性较差、只有14%左右可以完全自给,亟需新思路来解决我国新材料研发难题。本项目着眼于新材料研发,希望通过创建目前业内空白的智能化新材料研发范式,引领行业智能材料开发自动化服务与工艺的开发。 在数字化、智能化浪潮中,国家和各行业的产业界都非常看重科研的智能化升级。通过持续的交流与调研,我们发现许多企业和研发团队目前对智能研发存在大量潜在需求,而智能研究服务与工艺的同类竞品极少。因此,清华智研将作为一家高新科技企业,以AI赋能研发(AIEmpoweringResearch&Development)为使命,组建国际顶尖水平团队,向国内引进并自主开发世界前沿的AIforScience技术,打造世界级的AI未来实验室(World-ClassAIFutureLab)。 2.解决方案 本技术为新材料研发数字化智能服务平台,可在材料研发过程中对各个尺度以及不同研发阶段下进行智能化的加速及分析服务。以各种人工智能算法为核心,如主动学习算法,图神经网络,卷积神经网络等,我们根据不同材料体系的尺度包括三大方面:1.针对分子及晶体等微观尺度的功能材料研发,设计智能化的深度学习系统。2.针对二维功能材料及其功能性器件、催化剂、膜材料等宏观尺度,设计智能化的深度学习系统。3.针对功能材料研发的表征仪器等平台尺度,设计智能化的系统解决方案。这些智能化解决方案能极大地加速新材料尤其是碳中和相关材料的研发速度,从而大大地降低研发成本与时间,为企业获得有竞争优势的科研壁垒。 自动化和人工智能助力未来智能实验室的方方面面,从样品制备(称量固体、添加液体、超声处理.等),到合成(分配液体,控制温度,混合,测量pH值,干燥等)、表征(气相色谱,高效液相色谱,分光光度法等),通过自动化/机器人的辅助,可以有效提高可重复性,提高信噪比,加快实验速度。通过人工智能技术,将实验数据转换为可操作的智能指导,快速浏览并利用复杂的数据,提升认知能力。 智能化研发平台 3.合作需求 拟成立公司推动该项成果的产业化进程,希望对接 1)工程化、产品化所需的资源; 2)新能源、新材料领域合作企业。
清华大学 2022-09-23
全自动根茎类蔬菜上料对半切机器
所有的净菜加工厂商仍采用人工来完成这一环节的加工,可谓是费时费力,为生产经营者带去了较大的人工成本开销,并且手工对半切也存在效率不高,规格尺寸不均等诸多问题。 一、项目进展 创意计划阶段 二、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 学号 高炜凯 机器人产业学院 2020.10/2024.6 20484116 杭海斌 机器人产业学院 2020.10/2024.6 20481112 杜陈琳 机器人产业学院 2020.10/2024.6 20446102 裴育 机器人产业学院 2020.10/2024.6 20496329 三、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 陈炳伟 机器人产业学院/机械设计及其自动化 教研室主任/高级工程师 智能制造 闫东旭 机器人产业学院/电气自动化 讲师 离散元法、机械优化设计 四、项目简介 随着我国经济的发展,人民的物质生活水平不断提高,人们的饮食习惯逐步向方便快捷、营养化的方向发展,在蔬菜的加工方面出现了净菜半成品菜,受到广大人民群众的欢迎。而发展食品工业的基础便是食品机械,不断地研制各种类型的食品机械才可能促进食品工业的发展和满足不断提高的人民物质的需求。 现如今,用于蔬菜清洁、削皮和切片等功能的机器已经屡见不鲜,几乎各类规模的净菜加工厂都在使用此类机械来完成对菜品的加工,但在各个生产环节中仍存在着一个不容忽视的需求,即所有需要切片的根茎类蔬菜在使用机器切片之前都需要将其对半切开,而这一环节至今尚未被食品机械生产厂商所洞察并重视,市面上尚无能够满足这一环节要求的机械,所有的净菜加工厂商仍采用人工来完成这一环节的加工,可谓是费时费力,为生产经营者带去了较大的人工成本开销,并且手工对半切也存在效率不高,规格尺寸不均等诸多问题。
常州大学 2023-03-13
技术需求:流水线式的机器较为复杂
公司现在都是由人工进行数控车床及加工中心的操作,每人可以操作两台或三台机床,公司自2019年起就着力考察能够合作的企业或学校,致力打造由机器人替代人的数控车床及加工中心的操作,但多方寻找,还未有能够针对我公司的高端装备产品的机器人,我公司的产品,品种多,需要较频繁的更换要加工的工件,所以较其他企业的流水线式的机器较为复杂。
山东易斯特工程工具有限公司 2021-08-30
高智能数字网络化ICU综合护理技能训练系统(学生机)
XM-H3100高智能数字网络化ICU综合护理技能训练系统 (学生机)   ★ 标志表示需要与选配件配套使用才能实现的功能。 XM-H3100高智能数字化ICU综合护理技能训练系统可自主表现生命体征,并可对所给予的治疗措施自主进行生理体征变化,该系统由全身男性模拟病人、生命体征模拟器和计算机等组成,具有基础护理与高级护理功能。本系统同时适用于医院、医学院、卫校等医疗单位,并面向乡村医师技能培训,提供心肺复苏术、体外除颤等急救操作技能。通过虚拟的模拟及护理技能的培训、图文、声像、视频相结合,有操作日志、存贮、考核评估、成绩打印、网络交互式功能。 适用学科:ICU护理、急救医学护理、呼吸内科护理、心内科护理、泌尿内科护理、外科护理、急救医学、危重症医学、战地医学等。 主要功能: ■ ICU技能: · 气道管理技术:标准口、鼻插管,气管切开术,支持仰头举颏法、推举下颌法开放气道。模拟牙关紧闭、舌水肿、咽部水肿、喉痉挛、单双侧肺阻塞、主气道堵塞等体征。 · CPR操作训练:可进行口对口、口对鼻、简易呼吸器对口等多种通气方式;电子监测气道开放、吹气次数、吹气频率、吹气量、按压次数、按压频率、按压位置和按压深度;自动判断人工呼吸及胸外按压的比例;实时数据显示,全程中文语音提示;抢救成功后,模拟人瞳孔由散大变为正常,颈动脉恢复搏动,出现自主呼吸。 ★ 真实除颤起搏(选配):可与不同厂家、不同型号的除颤起搏器配套使用,实现真实除颤起搏。 ★ 模拟除颤起搏(选配):多媒体动画展示医用除颤起搏器的使用,与XM-J980模拟除颤起搏器配套使用,可实现除颤起搏,可选择除颤能量,最大除颤能量达到360J。 ★ 真实AED(选配):可与不同厂家、不同型号的AED配套使用,实现真实AED训练。 ★ 模拟AED(选配):多媒体动画展示AED操作过程,与XM-AED99F自动体外模拟除颤仪配套使用,可实现AED训练。全程中文语音提示,提供贴片电极和纽扣电极,自动检测心率并分析是否需要除颤。 ★ 真实心电监护(选配):可与不同厂家、不同型号的心电监护仪配套使用,实现真实心电监护。 ★ 模拟心电监护(选配):与XM-J115多参数模拟心电监护仪配套使用,可实现模拟心电监护。使用指夹式血氧探头检测血氧,内部储存上千种种心电图。多参数模拟监护仪(LCD)屏幕提供12导联心电图、血氧饱和度、呼吸、二氧化碳、血压(动脉血压、中心静脉压、肺动脉压、无创血压)、心输出量等。 ■ 生命体征模拟: · 瞳孔观察:瞳孔液晶显示为CSTN伪彩、65K色、RGB;能在1-9mm之间随意模拟瞳孔的正常、散大、缩小等状态。 · 颈动脉、股动脉、桡动脉搏动,生动再现病人呻吟、咳嗽、呕吐声音。 · 呼吸模式:模拟正常呼吸、叹气样呼吸、陈-施氏呼吸、库什摩尔呼吸、毕奥呼吸。 · 真实的自主呼吸,呼吸时胸廓有起伏,可调节呼吸频率及呼吸深度。 · 听诊:可听诊几十种声音,包括正常心音、异常心音、正常呼吸音、异常呼吸音、正常肠鸣音、异常肠鸣音。 ■ 临床护理训练: · 穿刺术:胸腔穿刺、骨髓穿刺。 · 血压测量训练、三角肌皮下注射、股外侧肌内注射、手臂静脉穿刺注射、输血、臀部肌肉注射。 · 清洗梳理头发、洗脸、耳清洗滴药、口腔护理、假牙护理、吸痰法、氧气吸入法、口鼻饲法、洗胃法、胃肠减压、灌肠法、造瘘引流术、男/女性导尿术、男/女性膀胱冲洗术。 · 整体护理:四肢关节左右弯曲、旋转、上下活动、擦浴、穿换衣服、冷热疗法。 ■ 软件系统: · 提供单机版(一点一套)、网络版(一点多套)软件,用户可根据实际需要进行选择。 · 脚本/病例编辑:支持用户自编辑模拟护理病例,软件自动记录病情的变化和学员操作过程。 · 模拟注射泵/输液泵的使用:多媒体动画展示注射泵/输液泵的操作流程,可选择药物进行操作。 · 训练与考核:软件内存有几百道考题。支持心电图、急救知识理论、护理场景、病例、CPR训练与考核。 · 心电图监护:使用指夹式血氧探头,实现模拟心电监护和真实心电监护,内部储存上千种心电图。 · 护理场景脚本训练/考核:系统自带数十个场景,涵盖内科、外科、急诊、ICU等科室病人的护理,并通过交互性多媒体课件检验护理操作关键知识点的掌握程度。软件提供多种药物治疗和典型的辅助检查,如胸片、超声心动图,12导联心电图等。 · 局域网络教学:可选配摄像头,具有彩色视屏监控功能,可对每个在线的学生的操作手法和过程进行实时视频监控,综合计算机同步统计数据,便于教师掌握每个学生的训练考核情况。 系统组成: ■ 硬件: · ACLS高智能成人模拟人 · XM-S7模拟血压测量仪 · 简易呼吸器、听诊器、喉镜、气管套管、输液套装 ■ 软件: · 局域网内学生机应用软件V2.0 · ACLS脚本编辑软件V2.0 ■可选配件(用户自配): · 真实心脏除颤起搏器 · XM-J980模拟心脏除颤起搏器 · 真实AED · XM-AED98F自动体外模拟除颤仪 · 真实心电监护仪 · XM-J116多参数模拟心电监护仪 · 视频监控设备 · 计算机 · PC工作站 · 抢救操作台
上海欣曼科教设备有限公司 2021-08-23
400人!2022年博新计划公示名单出炉
2022年博新计划正式公示,共400人入选!
中国博士后科学基金会 2022-06-16
注塑机机械手人控制系统
项目的背景及目的 在工资水平较低的中国,塑料制品行业仍属于劳动力密集型产业,但机械手的使用已经越来越普及。注塑机专用机械手的作用:第一、节省人力成本。第二、安全生产。第三、提高产品质量。第四、提高生产效率。海尔机械手采用PLC作为控制器。为提高国产化率和自主创新水平,我们与海尔公司合作研制自主知识产权的机械手控制器。控制系统包括两部分:1、多轴运动控制器,2、手持式编程控制器。实现对机器人多轴运动进行协调控制,同时通过手持式编程控制器(盒)完成对多轴
南开大学 2021-04-14
XM-60人体经络腧穴模型
XM-60人体针灸模型(男性60cm)   XM-60人体经络腧穴模型显示了14条经络线,标明了经络线上的361个经络穴位和48个经络外穴位,模型左边用中文标记相关穴位。 尺寸:高60cm 材质:PVC材料
上海欣曼科教设备有限公司 2021-08-23
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