探索天然产物生源合成途径对于天然产物合成以及化学生物学研究具有重要意义。例如生源合成途径中的“环化/后期氧化”（cyclization/late-stage P450-mediated oxidation）策略被运用于一系列具有抗癌活性二萜的全合成中。生源合成上，从共同的生源前体香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）出发，通过萜类环化酶（terpenoid cyclase）催化的多步碳正离子环化和重排反应可产生各种二萜类天然产物，例如抗癌药物紫杉醇 （Taxol）、巨大戟醇（ingenol）和抗生素截短侧耳素 (pleuromutilin)。因此，人们对二萜类天然产物的生物合成和仿生合成进行了广泛的研究。 香茶菜属（Isodon）二萜是一类结构复杂的多环活性天然产物，迄今为止已分离鉴定出1000多种该家族天然产物。与诸多其他二萜天然产物一样，其生源合成是从GGPP出发，通过一些列酶促环化反应得到共同的生源前体随后通过碳正离子重排得到已知的香茶菜属（Isodon）二萜结构，包括ent-kaurane型，jumgermannenone型和ent-beyerene型。生源推测不同类型香茶菜属二萜的骨架之间的转化也是通过碳正离子重排实现的。例如最初的生源途径认为，jungermannenone 型是从ent-kaurane 型通过两种可能的碳正离子重排而来。

谷胱甘肽（glutathione, GSH）是由谷氨酸（Glu）、半胱氨酸（Cys）和甘氨酸（Gly）通过肽键形的三肽化合物，为生物体中含量最丰富的小分子巯基醇类化合物，具有重要生理功能，可用于抗辐射、肿瘤、癌症、氧中毒、衰老和协调内分泌的治疗，并是临床上大规模使用的保肝类药物，还广泛用于食品、运动营养学、保健品和化妆品，市场前景广阔。国内的GSH生产工艺开发多沿用国外公司的发酵方法，但发酵法到目前为止未能取得突破，因此没有成功产业化生产，目前国内制药企业所用的GSH制药原料全部依赖进口。本项目为华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室研制，通过构建反应速率快、转化率和生产水平高的重组菌株，开发优化培养工艺，可以实现谷胱甘肽发酵水平达到3500 mg/L，生产强度超过250mg/L/H，达到国际先进水平。在实验室规模效果良好，小试工艺成熟，相关技术已申请中国专利，具有自主知识产权。

《美国国家科学院院刊》（ PNAS）在线发表了清华大学医学院生物医学工程系和清华-北大生命联合中心杜亚楠教授研究组题为“纤维化扩展中旁张力信号介导的肌成纤维细胞和纤维细胞通讯”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究长文。该研究应用单细胞力学刺激和体外仿生模型结合数学模型计算，系统探究了基质材料介导的力学信号在细胞间通讯的时空作用模式、分子基础，及其在纤维化发展蔓延过程中的作用，为细胞间力学信号介导的成纤维细胞（FB）-肌成纤维细胞(MF)互作提供了直接证据，并将这种纤维化发展进程中基质纤维介导的新型细胞间通讯模式命名为 “旁张力信号”（Paratensile signaling）。组织器官在受到损伤之后，会发生损伤修复，诱发组织纤维化。如果没有有效的控制措施，慢性纤维化疾病会最终导致组织硬化，诱发器官衰竭。有研究表明，在现代社会死亡病例中有将近50%与组织器官的慢性纤维化相关，包括此次新冠肺炎，会伴有肺部纤维化，重症患者纤维化进一步蔓延可导致呼吸衰竭，肺部纤维化也是愈后后遗症的重要风险因素之一。成纤维细胞的持续激活是各类组织纤维化中的主要诱因，在组织器官受到损伤或病毒感染之后，组织内的成纤维细胞FB会受到“旁分泌因子”（paracrine factors），例如TGF-b，PDGF等诱导，激活分化成为肌成纤维细胞MF，并分泌大量的细胞因子及细胞外基质，造成更广泛的成纤维细胞激活和组织硬化，进而引起组织器官内纤维化区域蔓延。除了感知化学信号，部分研究显示体外细胞会导致细胞外基质生物化学及生物物理性质的改变，也有研究表明细胞能够感受细胞外基质的物理特性，比如硬度、粘弹性等并作出响应。2017年，杜亚楠课题组发表于《自然·材料》的研究发现，在肝脏纤维化早期，肝窦内皮细胞可通过胶原纤维束传递力学信号激活星型细胞，导致肝脏纤维化蔓延。但是到目前为止，纤维化进展过程中细胞外基质材料介导的细胞间力学通讯的模式是否保守，以及其在组织器官内的蔓延模式、相关分子机制尚不明确。图1 组织纤维化扩展中旁张力信号介导的细胞间机械通讯示意图旁张力信号包含三个过程，一、力学信号的产生；二、力学信号在细胞外基质传递；三、周围细胞接受力学信号刺激作出响应。此过程介导了纤维化区域在组织内的扩张蔓延。研究团队首先在单细胞和多细胞水平上，通过统计FB和MF细胞收缩力和互作结果，显示细胞间存在基于胶原纤维化介质的细胞间通讯。为了进一步证明细胞间的机械通讯行为，团队建立了基于原子力显微镜可通过胶原纤维对单细胞施加可控、细胞级别力刺激的研究平台，利用该平台尽可能去除旁分泌等化学信号对细胞造成的影响。团队研究了来源于不同组织（肝脏、心脏和皮肤）的成纤维细胞对于旁张力信号的响应模式，即旁张力信号作用机制的三个过程：力的产生-力学信号在细胞外基质传递-临近细胞感受力学信号作出响应；研究发现距离施力细胞70微米 之外的细胞能在1秒之内对旁张力信号作出响应，并且初步证明细胞表面胶原蛋白受体Integrin/DDR2和机械力敏感钙离子通道Pizeo1介导了细胞间力学信号向细胞内生物化学信号的转变。 基于实验现象，团队进一步建立了基于单纯旁张力的数学模拟计算方法（Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL），利用该数学模型可重现体外实验结果，包括细胞力产生、胶原纤维束的聚集及旁张力信号介导的成纤维细胞的激活，同时可预测在单细胞、多细胞水平下细胞间作用距离对于细胞激活的程度。在细胞水平研究的基础上，进一步结合微加工技术、组织工程手段和报告基因系统，分别构建了可模拟纤维化蔓延界面的体外纤维化灶扩展（ fibrotic foci expansion）模型和可模拟心脏纤维化扩展的体外仿生模型，并结合数学仿真，发现在纤维化组织和正常组织交界面（border zone）存在广泛的MF-BF细胞间旁张力通讯，导致界面不断扩展、纤维化区域蔓延。使用激光切割技术切断介质胶原纤维束，能够显著的阻断纤维化区域的蔓延。同样，阻断细胞间旁张力通讯能够抑制体外仿生模型中心脏纤维化的蔓延，证明了旁张力信号在组织纤维化扩展蔓延中不可或缺的作用（图2）。图2 纤维化蔓延界面和心脏纤维化仿生体外组织模型和数学模型在纤维化蔓延界面体外（A）和数学模拟（B）仿生模型中，在未干预的情况下，纤维化区域呈现显著蔓延并伴随着成纤维细胞的激活。通过显微切割技术切断纤维化界面的胶原纤维阻断旁张力信号，纤维化蔓延趋势得到显著抑制。同样在模拟心脏心室壁的组织纤维化模型和数学模拟模型中（C），在未干预情况下均出现显著纤维化蔓延，但是经过小分子BAPN处理抑制胶原纤维重塑，纤维化区域的蔓延得到抑制。该研究为细胞外基质材料介导的细胞间机械通讯提供了直接证据，“旁张力”细胞间通讯模式是对现有基于生化因子的“旁分泌”信号机制的重要补充（见视频），为纤维化病理研究提供了新视角，为临床干预纤维化疾病提供了新思路。清华大学医学院生物医学工程系教授、北大-清华生命联合中心研究员杜亚楠为本论文通讯作者，杜亚楠研究组已毕业博士刘龙伟、硕士于鸿升为本文的共同第一作者。杜亚楠课题组已毕业博士赵辉、鄢晓君，在读博士生龙艺、吴钊钊、尤志峰、周律等对此项工作有重要贡献。该研究得到了北京市自然科学基金、北京市自然科学技术委员会和国家自然科学基金的资助。文章链接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0

目前用于空气过滤的净化材料，主要以丙纶、涤纶纤维无纺布为主，其微观结构是以直径为50~100nm 、长 10~20µm 的纤维组成多孔的纤维薄膜。对空气中悬浮颗粒（包含 PM2.5）的过滤净化主要是通过多层纤维进行阻隔，存在着过滤性能与透气性相矛盾的问题，且无法有效解决。本项目采 用涂装技术将多孔矿物材料、矿物纤维材料与 ePTFE 纤维进行了复合，在多孔纤维的结点上担载了一定量多孔矿物或矿物纤维作为吸附活性中心，制备出具有吸附功能的纤维过滤材料，可实现对微细、 超微细颗粒过滤的同时产生吸附作用，这样即使存在较大的孔隙也能产生良好的净化作用，可有效解 决过滤性能与透气性相矛盾的问题。经过检测，本项目所制备的样品对空气中微细、超微细颗粒（以PM2.5 为例）具有很强的去除功能，且透气性良好。

高压静电纺丝技术是一种自上而下 (top-down) 的纳米制造技术, 通过外加电场力克服喷头毛细管尖端液滴的液体表面张力和黏弹力而形成射流, 在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、并且可以通过喷头设计制备具有微观结构特征的纳米纤维。 应用高压静电纺丝技术制备的纳米纤维膜，其表面积大、孔隙率高、并且具有三维立体连续网状结构等特征。结合聚合物基材的使用，电纺纳米纤维膜不仅仅可以有针对性地解决难溶药物溶解度问题，而且可以用于开发多种药物的速溶速效给药系统。可以根据用户需要进行各种药物速效给药系统的研制与开发

该项目为1998年武汉市科委科技攻关项目，2000年通过专家鉴定,达国内领先水平。安赛蜜甜度为蔗糖的200倍，易溶于水，协同性好，熔点为225 oC（分解）。尤其是在酸性饮料中也有很好的稳定性和甜度，而且安赛蜜在人体内不代谢、不吸收、不蓄集，24小时内可完全排出体外，具有很高的安全性，是世界公认的最具有发展潜力的甜味剂新品种之一。

成果描述：70%的中草药中含有单宁(又称鞣质)。它们的负面作用突出体现在两个方面：一是导致中药制剂浑浊沉淀，降低其药效和品质，如单宁是影响丹参注射液澄明度的主要因素；二是对人体产生毒副作用。目前除去药用植物中单宁的方法在除去单宁的同时，大量的有效成分也同时被除去；有些方法还将引入其他杂质，使产品的质量降低。因此，中药制剂中单宁的选择性去除是中药制剂工艺过程中的一个世界性难题。 由家畜动物皮制备的胶原纤维吸附材料对单宁的吸附具有专一性，而对低分子酚类化合物及其它非单宁成分的吸附量非常低。而且，通过化学改性还能进一步调控其吸附能力和吸附选择性，从而制备出了系列的适合于不同应用领域和范围的单宁吸附材料。将所制备的吸附材料用于单宁和与其结构最相似的中药有效成分（各种黄酮、异黄酮类化合物及黄岑甙、绿原酸等）的吸附时，单宁的吸附率为100%，而有效成分的吸附率＜5%，大大超过国内外已到达的水平。 胶原纤维吸附材料无毒、纯天然，在国内外具有领先和独创性，已获得国家发明专利（“胶原纤维吸附材料及其制备方法和对单宁的吸附与分离”，专利号：ZL021341737）。市场前景分析：中草药提取物和制剂中鞣质的高选择性去除，天然产物有效成分如黄酮、有机酸和生物碱等的分离纯化。与同类成果相比的优势分析：单宁的吸附率为100%，而有效成分的吸附率＜5%，大大超过国内外已到达的水平。国际先进。

项目采用石墨烯改性方法制备的石墨烯导电纤维，其表面电阻为表面电阻104～105欧姆，耐水洗和皂洗，具有导电、远红外发射、防紫外、抗菌抑菌、自清洁和拒水等功能。

随着我国经济和工业的迅速发展，空气中颗粒污染物日益增多，其中危害 最大的是 PM2.5，而过滤除尘是控制大气中 PM2.5 含量最为有效的技术，其中 过滤材料是核心。本项目产品便是针对 PM2.5 而发展起来的一种高效过滤材料， 对 PM2.5 的过滤效率超过 80%，它是以高分子溶液及无机溶胶凝胶为原料，采 用高压静电纺丝技术，经纺丝、复合成型等工艺制备而得。

碳纤维抽油杆是山东大学的发明专利产品，已替代传统的钢制抽油杆和玻 璃纤维增强的玻璃钢抽油杆，本项技术已成功应用于胜利油田现场，实测结果 表明，单纯将钢制抽油杆更换为碳纤维抽油杆，可节电三分之一以上，提高产 油量三分之一以上，经济效益显著。我国有 30 万口油井，如果可以广泛推广， 130 这将实现我国原油开采的绿色革命。