细胞凋亡

利用金属配合物性质易调控的优点，通过改变电荷、脂溶性，实现金属配合物对细胞器的靶向性富集调控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基础上，利用金属配合物的长激发态寿命，构筑一系列单/双光子的光敏剂用于细胞器靶向的癌症治疗（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），为开发金属配合物用于生物治疗提供了新的研究思路。然而，与传统化疗药物类似，这类光敏剂通过诱导肿瘤细胞凋亡实现肿瘤治疗，同样也面临可能的耐药风险。至今为止，金属配合物诱导肿瘤细胞非凋亡性死亡、实现克服肿瘤耐药研究尚处于起步阶段。在前期实现诱导肿瘤细胞坏死、涨亡等非凋亡性死亡的工作基础上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢晖教授课题组开发了基于钌(II)配合物的拓扑异构酶 I/II双重催化抑制；进一步研究发现，配合物能诱导耐药肿瘤细胞坏死性凋亡，有效克服肿瘤耐药 通过辅助配体改变配合物的电荷和脂溶性，从而调控配合物的细胞摄取量和细胞器靶向性。其中环金属化配合物Ru7在具有高细胞摄取量的同时，实现了细胞核靶向富集（图2）。DNA拓扑异构酶（topoisomerase，Topo）为催化DNA拓扑学异构体互相转变的酶的总称，可调控DNA转录、复制和基因表达。根据催化机制，Topo酶划分为Topo I和Topo II，因在肿瘤细胞中高表达而成为临床肿瘤治疗靶点。喜树碱（Topo I抑制剂）和依托泊苷（Topo II抑制剂）是其代表性药物，但这类单一酶抑制剂的疗效受多种因素限制，与之相比，Topo I/II双重抑制剂具有显著的治疗优势。利用DNA松弛、断裂和凝胶电泳迁移率转移分析，辅助分子对接模拟计算，证实Ru7通过π-π堆积、阳离子-π相互作用以及氢键与Topo I/II的催化口袋相结合，从而阻止DNA拓扑异构酶与DNA的结合，是罕见的Topo I/II双重催化抑制剂。

通过对杜鹃素的结构修饰，我们发现了一类新型微管靶向化合物。体外处理培养细胞，可完全阻止细胞增殖和分裂，细胞形态变圆、变大，细胞周期阻滞在 G2/M 期，并诱发细胞凋亡，细胞内微管排列变得紊乱。胞外微管动力学实验证实该类化合物抑制微管的聚合。现有结果证实该类化合物较强的体外抗肿瘤活性。

放射医学与辐射防护国家重点实验室史海斌教授课题组在肿瘤诊疗一体化研究领域取得新进展。 在最新研究中，史海斌教授课题组创新性地提出一种利用红光引发探针f-CR特异性与肿瘤细胞内RNA分子共价交联的新策略（图1）。一个新型的近红外荧光探针f-CR被策略性设计与构建，其主要由三部分组成：近红外荧光染料Cy7为信号基元，环肽cRGD作为肿瘤细胞靶向基团，单线态氧敏感的Furan基团可以与RNA分子侧链选择性发生交联。当探针被高表达的整合素v3受体蛋白介导内吞入肿瘤细胞后，在660nm光照射亚甲基蓝（MB）光敏剂产生单线态氧的条件下，探针通过Furan与细胞质RNA中的腺嘌呤、胞嘧啶或鸟嘌呤核苷等碱基之间的环加成反应锚定于肿瘤细胞内，这有效地降低了探针的外排，实现了在体肿瘤的长窗口期近红外成像，同时还意外地发现，大量肿瘤细胞被诱发凋亡，活体肿瘤的生长得到显著的抑制。因此，我们首次发现了红光介导探针锚定于细胞质RNA分子诱发肿瘤凋亡的新途径，并建立了一种基于细胞质RNA分子修饰的肿瘤诊疗一体化新策略，为临床开展肿瘤的精准诊治提供了新思路。

虽然目前出现了许多先进技术，但化疗仍然是转移性肿瘤或肿瘤不可切除病变情况的首选治疗方案。传统化疗的药物毒性经常导致患者出现恶心、呕吐、腹泻、肾脏问题和神经病理性疼痛等多种症状，严重影响患者的生活质量。因此，被巧妙设计成靶向肿瘤部位的智能型化疗药物载体应运而生，但最近的研究表明，这些药物仅有极少的药剂量被有效地输送到肿瘤部位，而剩余的大量药物则残留并扩散到了其它重要器官中，造成毒副作用或伴随诱发其它疾病。基于此，韩鹤友教授课题组巧妙地设计了体内光热激活TRPV1通道的Ca2+“瀑布”纳米治疗平台，为肿瘤精准治疗提供了新的策略。团队首先制备了“核”CuS纳米粒子，接着为其表面包被一层生物相容性良好的CaCO纳米“壳”，生成“核壳型”CuS@CaCO3纳米颗粒，最后在CuS@CaCO3表面修饰一层磷脂，形成CuS@CaCO3-PEG纳米治疗系统。其中纳米CuS具有光热转换特性，是构建Ca2+“瀑布”的“开关”，且CuS可增强三维光声成像效果并为肿瘤治疗提供即时诊断的依据。这个治疗体系最突出的优点是不引入化疗药物，因此不用担心化疗带来的毒副作用。TRPV1是一个非选择性的阳离子通道，对Ca2+优先通过，可被热、低pH和辣椒素等外部条件激活后打开。该通道被打开后，大量的钙离子穿过细胞膜进入细胞（钙离子过超载），CuS@CaCO3-PEG纳米系统通过EPR效应被动积累在肿瘤部位，肿瘤的微酸环境导致酸响应的纳米碳酸钙分解，产生大量的钙离子并释放装载的纳米CuS；随后近红外光在肿瘤部位照射刺激CuS迅速产生大量的热，从而激活癌细胞表面的TRPV1离子通道，诱使大量的钙离子内流进入癌细胞。线粒体是细胞的能量工厂，同时也是细胞内钙离子平衡的调节器，它是关乎细胞生存的一种亚细胞器。研究发现，钙离子浓度远远超过其调节能力（钙离子过超载）会导致线粒体功能紊乱、细胞内线粒体膜电势受损、ATP能量产生受阻和各种调节蛋白异常(Caspase-3、Cyt c上调；Bcl-2下调等)，最终使得癌细胞凋亡。本研究提出的Ca2+“瀑布”治疗模式能够同时在肿瘤微酸环境和TRPV1通道过表达的条件下被激活，有助于肿瘤的精确治疗，且不受限于肿瘤的乏氧环境；整个治疗体系没有携带抗癌药物，不用担心治疗带来的系统毒性；由于Ca2+固有的独特生物学效应，正常细胞比肿瘤细胞更能耐受其破坏性影响；在体内释放的光热CuS纳米颗粒还可增强肿瘤的三维光声成像，为肿瘤治疗提供即时诊断的依据。这种钙离子“瀑布”治疗策略有望与其他临床治疗相结合，提高肿瘤治疗效果，降低治疗带来的全身性副作用。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220302340

南开大学在天津市科技发展计划科技攻关项目《建立和应用肿瘤 转移相关基因生物芯片筛选抗肿瘤转移药物的研究》的资助下，进行 了肿瘤转移相关基因生物芯片的研究，在设计探针后，完成制备了含 有 213 个肿瘤转移相关基因的基因芯片。 应用上述基因芯片所进行的大量的研究工作，表明该基因芯片有很好的应用前景。由于该基因芯片的成本低于全基因组芯片，有利于 大量推广使用。与科研机构、医院和药厂等相关企业合作，大量制备 该基因芯片，实现产业化，投放市场使用，可实现良好的社会和经济 效益。 应用价值： 基础研究：可应用该基因芯片进行肿瘤转移分子机制的基础研究， 筛选与肿瘤转移相关的信号传导途径。 应用研究：可应用该基因芯片筛选抗肿瘤转移的药物；在临床上 对切除的肿瘤组织进行检测，进行原代细胞培养的基础上检测对不同 化疗药物的敏感性，为临床治疗方案提供依据

免疫检查点抑制剂在“所有等级毒性”和“3-4级毒性”方面的安全性排序由高到低均为：阿特朱单抗、纳武单抗、帕姆单抗、伊匹单抗、tremelimumab。具体而言，相较于传统治疗，免疫检查点抑制剂所致毒性主要体现在皮肤、内分泌系统、肝脏和肺。单药免疫检查点抑制剂（除tremelimumab外）相较于免疫检查点抑制剂药物联用或免疫检查点抑制剂联合传统治疗具有更高的安全性。       毒性谱方面：tremelimumab 的毒性谱最广最严重，或可导致严重的皮肤、消化系统、内分泌系统不良事件；阿特朱单抗虽然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、恶心、呕吐的风险；帕姆单抗主要导致关节痛、肺炎、肝脏毒性；伊匹单抗所致毒性主要体现在皮肤瘙痒、结肠炎、肾脏毒性纳武单抗的毒性谱最窄最温和，而致甲亢和甲低风险稍高。       综合证据发现：纳武单抗在安全性方面——尤其对于肺癌患者——是最佳的选择。此外，本研究还发现：同一免疫检查点抑制剂药物药物的不同给药剂量在其所致毒性方面一般没有显著差异，但伊匹单抗10 mg/kg/3 wk的风险显著高于3 mg/kg/3 wk。

复发转移是恶性肿瘤死亡的首要原因，循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells，英文缩写CTCs）作为从实体瘤原发灶或转移灶脱离进入外周血循环的肿瘤细胞，在恶性肿瘤转移中发挥关键作用。CTCs在血液中极为稀少，约每1亿个细胞中有1个CTCs，其检测技术起点高、要求高，存在技术壁垒，同时深入理解侵袭表型CTCs产生及介导肿瘤复发转移的分子机理，研究CTCs检测临床实践过程中的意义和价值，能够细化、量化肿瘤复发转移模式，是解决恶性肿瘤复发转移这一“老、大、难”临床问题的重要

南开大学在天津市科技发展计划科技攻关项目《建立和应用肿瘤转移相关基因生物芯片筛选抗肿瘤转移药物的研究》的资助下，进行了肿瘤转移相关基因生物芯片的研究，在设计探针后，完成制备了含有213个肿瘤转移相关基因的基因芯片。申请国家发明专利：乳腺癌转移相关基因基因芯片的建立及其建立方法，专利（申请）号：20061013107.3（已公示）。 应用上述基因芯片所进行的大量的研究工作，表明该基因芯片有很好的应用前景。由于该基因芯片的成本低于全基因组芯片，有利于大量推广使用。与科研机构、医院和药厂等

简介： 1、胰腺肿瘤CT图像诊断算法。针对胰腺肿瘤分类问题，从医学CT图像出发，搭建深度学习模型。对于肿瘤分类，我们将问题建模成两部：胰腺定位查找和胰腺肿瘤分类。我们建立级联分割网络，从病人腹部的CT图像中将胰腺器官分割出来。级联分割网络比之前的层级分割网络结果提升10各点。之后建立多模态分类网络，针对CT图像的特性，将多切片多造影剂时期多区域的数据进行融合，在胰腺肿物分类中取得了较好的结果。 层级分割模型示意图  分类模型可视化热图   2、现有的乳腺癌腋窝淋巴转移的医疗诊断措施为病理活检，是一种过度医疗。基于乳腺钼靶图像的术前无创的乳腺癌腋窝淋巴转移预测手段能够有效避免过度医疗。我们构造了基于乳腺钼靶图像的深度卷积神经网络模型来处理乳腺癌腋窝淋巴转移问题。我们对乳腺钼靶数据进行了预处理和数据集的整理、划分。我们构造了三个不同的深度卷积神经网络，患病侧单体位网络、患病侧双体位网络和双侧双体位四视图网络。其中，患病侧单体位网络分为 CC 位网络和 MLO 位网络。在乳腺钼靶数据的测试集上，患病侧 CC 位网络、患病侧 MLO 位网络、患病侧双体位网络、双侧双体位四视图网络的结果依次递增。这表明了同时使用同一患者的四张钼靶图像的双侧双体位四视图网络具有更好的预测效果，更适合乳腺癌腋窝淋巴转移预测任务。对于双侧双体位四视图网络，我们不仅使用了双侧测试集 1，还使用了额外的双侧测试集 2 进行测试。 钼靶乳腺图像预处理   双侧双体位深度学习网络   优势：从客观的医学图像数据出发，结果可重复，而且高效快捷，提高识别准确率的同时，便于临床推广。