临床中很多肿瘤化疗药物会导致患者脱发，给患者尤其是女性患者带来了很大的心理负担。研究发现，化疗时头部处于低温环境下可以减少药物在头皮的聚集，降低脱发的发生率，而且按摩头皮可促进毛发再生,这对于缓解患者尤其是女性患者的心理负担，提升自信和生活质量具有重要意义。目前已有的冰帽，多数为高热患者设计，且多为头盔式，通过管路连接使得冷热液体交换散热。不足在于，贴合度差，缺乏弹性，笨重且无按摩效果等特点。本研究旨在发明一种轻便、降温效果好且具有按摩促进毛发生长等特点的防化疗脱发的低温按摩帽。

临床中很多肿瘤化疗药物会导致患者脱发，给患者尤其是女性患者带来了很大的心理负担。研究发现，化疗时头部处于低温环境下可以减少药物在头皮的聚集，降低脱发的发生率，而且按摩头皮可促进毛发再生,这对于缓解患者尤其是女性患者的心理负担，提升自信和生活质量具有重要意义。目前已有的冰帽，多数为高热患者设计，且多为头盔式，通过管路连接使得冷热液体交换散热。不足在于，贴合度差，缺乏弹性，笨重且无按摩效果等特点。本研究旨在发明一种轻便、降温效果好且具有按摩促进毛发生长等特点的防化疗脱发的低温按摩帽。

化合物 6,8-二甲基-7,4ʹ-二甲氧基-5-羟基黄烷(HDF)由天然黄酮 类化合物鹃花醇结构改造获得，研究发现具有细胞毒性，能诱导细胞 凋亡和细胞周期阻断于 G2/M 期，特别醒目的是，细胞经 HDF 处理 后变圆、变大，呈典型的周期阻断表现。作用类似于临床上广泛应用 的具有干扰微管作用机制的药物长春新碱和紫杉醇;在细胞周期阻滞 方面与紫杉醇的作用更接近，因此可能对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌(NSCLC)、头颈癌、食管癌、精原细胞瘤、复发非何

化合物6,8-二甲基-7,4ʹ-二甲氧基-5-羟基黄烷(HDF)由天然黄酮类化合物鹃花醇结构改造获得，研究发现具有细胞毒性，能诱导细胞凋亡和细胞周期阻断于G2/M期，特别醒目的是，细胞经HDF处理后变圆、变大，呈典型的周期阻断表现。作用类似于临床上广泛应用的具有干扰微管作用机制的药物长春新碱和紫杉醇；在细胞周期阻滞方面与紫杉醇的作用更接近，因此可能对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈癌、食管癌、精原细胞瘤、复发非何金氏淋巴瘤等有疗效。 技术特点：前体化合物鹃花醇既可从杜鹃植物中分离，也可人工合成，资源丰富；从鹃花醇到HDF的合成途径是本专利保护内容之一；HDF抗肿瘤活性及阻断周期活性是本专利保护的主要生物活性。2013年5月22日获得专利授权。

组蛋白甲基转移酶（EZH2）因其功能异常导致肿瘤的发生发展而成为极具潜力的肿瘤治疗靶点。目前EZH2抑制剂仅抑制自身甲基转移酶活性，无力应对其非催化功能驱动的致癌活性。研发靶向EZH2的蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)分子以及分子胶，以实现EZH2的致癌活性的完全阻断并克服当前双功能嵌合型蛋白降解药物成药性不佳的问题。 基于前期发现的EZH2降解剂的基础，通过进一步结构优化，发现具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子胶水ED6Y。其中E13是当前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展现了良好的成药性；ED6Y是机制新颖的EZH2单价降解剂。在神经母细胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等恶性肿瘤中，EZH2可通过非甲基转移酶活性，持续激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通过诱导EZH2蛋白降解实现完全抑制EZH2致癌活性，在临床前药效学研究中展现了优越的抗肿瘤效果，并可诱导肿瘤免疫原性。EZH2蛋白降解药物为EZH2依赖性肿瘤治疗方法提供了新的策略。 EZH2降解药物的市场前景广阔，以神经母细胞瘤为例，恶性程度高、疾病进展迅猛且治疗难度大，在儿童恶性肿瘤中约占8%至10%，死亡率15%。GD2单抗作为过去数十年唯一被批准上市的用于神经母细胞瘤的新药，共有三款产品获批上市，目前并没有小分子化学药物获批上市。本项成果的成功将为以神经母细胞瘤为代表的EZH2活化的肿瘤提供新颖的治疗策略，将带来良好的经济社会效益。

 TP53作为最著名的抑癌基因之一，其编码的p53蛋白控制着一个广泛而灵活的生物网络，并承担着基因组守护者的角色。TP53基因的缺失或突变与各种癌症的形成、发展有着至关重要的联系。正是由于p53蛋白在控制肿瘤中所具有的重要作用，不论是医药企业还是科研界都在积极地开发靶向p53生物通路的抗肿瘤候选药物。本研究利用仿生合成策略首次合成了天然产物rhytidenones家族中化学结构最为复杂的rhytidenone A分子，并且运用化学生物学手段进一步阐明了该家族中抗肿瘤活性最强的rhytidenone F的靶点蛋白及生物作用机制。该研究发现：rhytidenone F通过共价作用于蛋白酶体激活因子PA28γ的Cys92位点，从而阻碍了p53蛋白的有效降解，进一步导致p53蛋白在细胞内积累，最终激活Fas信号通路并引起肿瘤细胞凋亡。该工作揭示了天然产物rhytidenone F作为第一个被发现的PA28γ小分子抑制剂，有望成为靶向p53信号通路的新一代抗肿瘤候选药物分子；同时，该分子也可以作为化学探针，帮助进一步研究p53蛋白降解途径的新的生物机制。目前正在进一步将积极推进该候选药物分子的转化医学研究和临床前抗肿瘤药物开发。

【发 明 人】 马宏跃 ; 周婧 ; 吴启南 ; 段金廒 ; 唐于平 ; 王剑 ; 张军峰 ; 詹瑧【技术领域】该技术涉及蟾蜍甾烯类化合物的新用途，具体是涉及蟾蜍甾系类化合物用于制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤疾病药物的应用【摘要】本发明公开了蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物日蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精、蟾毒它灵、华蟾毒灵、去乙酰蟾毒它灵、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、华蟾毒它灵体外对人舌鳞癌细胞的抗癌实验，实验结果显示蟾蜍甾烯类化合物对舌鳞癌细胞具有明显的抑制作用，并且华蟾毒灵比蟾蜍甾烯提取物和日蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精、蟾毒它灵、去乙酰蟾毒它灵、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、华蟾毒它灵八个单体化合物具有更强的抗肿瘤细胞活性。本发明所提供的蟾蜍甾烯类化合物成分清楚，质量可控，抗癌活性强，不良反应小，有望开发成新的抗口腔黏膜恶性肿瘤的药物。

1.痛点问题 尽管目前已有一系列临床治疗手段，但癌症仍然是人类健康与生命安全的最主要威胁之一，大多数癌症仍然有巨大的未满足医疗需求。抗肿瘤药物的研发依赖于靶点分子的鉴定。因此，依托于新的抑癌靶点，开发全新的抗肿瘤靶向药，是当前创新药研发的前沿。现有药物靶点主要是蛋白编码基因，所开发药物以靶向蛋白质的抗体药、小分子化合物药为主。 长非编码RNA（lncRNA）是近年来发现的一类不编码蛋白质的RNA分子，具有组织特异性强，功能复杂，种类数量大等特征。研究发现多个lncRNA与各种生物学过程相关，但是大多数lncRNA的生物学功能仍然未知。学术界已发现多个与肿瘤发生发展相关的lncRNA，但目前尚没有靶向lncRNA的抗肿瘤药物上市或在临床试验中。鉴于lncRNA复杂、多样化、特异性的生物学功能特征，这一大类分子有望成为新的疾病治疗靶点库。与已知的蛋白靶点相比，lncRNA研究少，易于获得原创、高价值的靶点专利。这要求基础研发工作在特定生理或疾病状态下，从成千上万的lncRNA中准确鉴定具有核心、基础生物学意义的lncRNA，并详细解析其细胞功能与分子机制，确定其作为疾病治疗靶点的可行性与科学基础。 2.解决方案 在此前的研究中，本项目组以肿瘤体系为研究对象，开发了基于信息论的多组学数据挖掘与lncRNA功能预测方法流程。在多种癌症中鉴定了具有核心生物学功能的lncRNA。例如，首次发现一个此前从未被研究过的lncRNA对于肝癌肿瘤细胞等高增殖率细胞的核仁结构及功能至关重要。研究证明该lncRNA在肿瘤中特异性地高表达，并且对于肿瘤细胞的快速增殖不可或缺，因此项目提出以该lncRNA作为肿瘤治疗靶点，开发抗肿瘤小核酸药或小分子化学药，控制肝癌发展。 项目技术核心是在肿瘤体系中鉴定重要lncRNA的技术流程，预期产品是针对一系列lncRNA新靶点的靶向药物。 3.合作需求 1)资金需求：针对新靶点lncRNA的小核酸药临床前研发需要的资金投入，在IND申报前需约2500-5000万元人民币； 2)孵化资源：公司研发所需办公及研发场地、实验室、计算服务器、分析与测试公共实验室等； 3)团队：生物医药科技公司管理团队、核酸药临床前研发团队、商务开发与合作团队、财务、法务等支持团队； 4)CRO公司合作：小核酸序列大规模合成、敲低效率验证、动物模型、药物毒理、药代动力学、免疫原性等指标测试； 5)大型医药公司合作：商讨未来技术转让方案，利用大型医药公司临床开发资源，开展临床研发合作； 6)药物递送平台合作：针对小核酸药靶向递送需求，开展不同递送工具的合作开发； 7)临床医院合作：针对临床治疗需求，开展小规模IIT临床试验，准备IND申报； 8)基础研究合作：与lncRNA研究领域内国内外基础研究团队合作，开发新的lncRNA靶点。

技术分析（创新性、先进性、独占性） 本项目已经具备具有200个CPU集群辅助计算，目前已建立了国际上领先的万个化学药物的化合物库和六万多种中药单体化合物库、利用国际一流的计算机辅助设计软件（Schrodinger, Discovery Studio, MOE等）进行大规模化合物数据库的虚拟筛选，并根据REOS预测、ADME/T性质的理论预测，结构聚类等，剔除成药性差的化合物。 目前已经针对多个靶点和药物做了国际创新性研究工作，相关成果在药学领域相关SCI期刊上共发表论文17篇，平均影响因子>4.5，他引460余次。

虽然目前出现了许多先进技术，但化疗仍然是转移性肿瘤或肿瘤不可切除病变情况的首选治疗方案。传统化疗的药物毒性经常导致患者出现恶心、呕吐、腹泻、肾脏问题和神经病理性疼痛等多种症状，严重影响患者的生活质量。因此，被巧妙设计成靶向肿瘤部位的智能型化疗药物载体应运而生，但最近的研究表明，这些药物仅有极少的药剂量被有效地输送到肿瘤部位，而剩余的大量药物则残留并扩散到了其它重要器官中，造成毒副作用或伴随诱发其它疾病。基于此，韩鹤友教授课题组巧妙地设计了体内光热激活TRPV1通道的Ca2+“瀑布”纳米治疗平台，为肿瘤精准治疗提供了新的策略。团队首先制备了“核”CuS纳米粒子，接着为其表面包被一层生物相容性良好的CaCO纳米“壳”，生成“核壳型”CuS@CaCO3纳米颗粒，最后在CuS@CaCO3表面修饰一层磷脂，形成CuS@CaCO3-PEG纳米治疗系统。其中纳米CuS具有光热转换特性，是构建Ca2+“瀑布”的“开关”，且CuS可增强三维光声成像效果并为肿瘤治疗提供即时诊断的依据。这个治疗体系最突出的优点是不引入化疗药物，因此不用担心化疗带来的毒副作用。TRPV1是一个非选择性的阳离子通道，对Ca2+优先通过，可被热、低pH和辣椒素等外部条件激活后打开。该通道被打开后，大量的钙离子穿过细胞膜进入细胞（钙离子过超载），CuS@CaCO3-PEG纳米系统通过EPR效应被动积累在肿瘤部位，肿瘤的微酸环境导致酸响应的纳米碳酸钙分解，产生大量的钙离子并释放装载的纳米CuS；随后近红外光在肿瘤部位照射刺激CuS迅速产生大量的热，从而激活癌细胞表面的TRPV1离子通道，诱使大量的钙离子内流进入癌细胞。线粒体是细胞的能量工厂，同时也是细胞内钙离子平衡的调节器，它是关乎细胞生存的一种亚细胞器。研究发现，钙离子浓度远远超过其调节能力（钙离子过超载）会导致线粒体功能紊乱、细胞内线粒体膜电势受损、ATP能量产生受阻和各种调节蛋白异常(Caspase-3、Cyt c上调；Bcl-2下调等)，最终使得癌细胞凋亡。本研究提出的Ca2+“瀑布”治疗模式能够同时在肿瘤微酸环境和TRPV1通道过表达的条件下被激活，有助于肿瘤的精确治疗，且不受限于肿瘤的乏氧环境；整个治疗体系没有携带抗癌药物，不用担心治疗带来的系统毒性；由于Ca2+固有的独特生物学效应，正常细胞比肿瘤细胞更能耐受其破坏性影响；在体内释放的光热CuS纳米颗粒还可增强肿瘤的三维光声成像，为肿瘤治疗提供即时诊断的依据。这种钙离子“瀑布”治疗策略有望与其他临床治疗相结合，提高肿瘤治疗效果，降低治疗带来的全身性副作用。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220302340